Післяопераційні рецидиви хвороби Крона, профілактика, діагностика та лікування; FMC-HGE

Освітні цілі:

Опишіть природний анамнез післяопераційних рецидивів
Які інструменти використовувати для його розпізнавання в клінічній практиці ?
Переваги та обмеження оцінки Рутгерца
Яке профілактичне лікування післяопераційних рецидивів ?
Яке лікувальне лікування післяопераційних рецидивів ?

Вступ:

Хірургічне лікування пацієнтів із хворобою Крона залишається частим, і майже 7 з 10 пацієнтів одного дня будуть прооперовані протягом усього життя (1-3). Насправді сукупний ризик першої резекції кишечника через 1 рік, 10 років та 20 років становить близько 17%, 46% та 64% відповідно (4). Поява біотерапії та застосування імунодепресивних методів лікування в останні роки, як правило, зменшують ці показники. Тим не менше, хірургія зберігає часті показання і, таким чином, визначається консенсусом ECCO (5):

ілеоцекальні фіброзні стриктури з обструктивною симптоматикою,
такі ускладнення, як абсцеси черевної порожнини та малого тазу, якщо це можливо після терапії антибіотиками та черезшкірний або хірургічний дренаж, рекомендується в поєднанні,
деякі форми, які є нескладними, але стійкими до лікування,
особливі випадки стриктуропластики як альтернативи резекціям у випадках короткого стенозу (5) з нормальною інтеркалярною слизовою
Або поодинокі ділянки більших уражень
Або ураження, приурочені до анастомозу (довжиною менше 1 см)

i, 3

Дифузний афтоїдний ілеїт із запальною інтеркалярною слизовою

i, 4

Дифузний ілеїт із більшими виразками, вузликами та/або стриктурами

Фігура 1: Актуарна крива виживання без рецидивів як функція ендоскопічного балу, який спостерігається під час ендоскопії, проведеної через 1 рік після операції. Від Рутгерца та ін. (9).

Післяопераційна медична допомога:

Проблеми післяопераційної медичної допомоги подвійні. З одного боку, необхідно розглянути можливість профілактичного лікування рецидивів, а з іншого - лікування ендоскопічного або клінічного рецидиву після їх виникнення. Доступні численні терапевтичні випробування, що перевіряють різні варіанти (19), а також нещодавній мета-аналіз (20).

Яке профілактичне лікування післяопераційних рецидивів?

Похідні саліцилової кислоти широко оцінені для профілактики клінічних та ендоскопічних післяопераційних рецидивів, і тому можна зробити деякі висновки щодо їх ефективності. У метааналізі 5 досліджень, що оцінювали месалазин проти плацебо для профілактики ендоскопічних рецидивів (оцінка Рутгерца ≥i, 2), загальне зниження ризику становило в середньому 13,5%, але цей результат був незначним (95% ДІ -6- 33%, p = 0,175) (20). Що стосується клінічних рецидивів, мета-аналіз включав 4 дослідження (все ще проти плацебо) і виявив значно вищу ефективність месалазину (20). Однак підраховано, що кількість пацієнтів, яких потрібно було лікувати, щоб уникнути рецидивів, становить близько 10 з цією молекулою.

Імідазолові антибіотики: Метронідазол/Орнідазол

Нітроімідазолові антибіотики оцінювались у двох плацебо-контрольованих дослідженнях (21, 22). Метронідазол давали у дозі 20 мг/кг на добу протягом 3 місяців і значно перевершував плацебо з точки зору зменшення післяопераційних клінічних рецидивів через 1 рік. Цей результат не був знайдений протягом 3 років (21). Орнідазол також оцінювали за цим показанням у дозі одного грама на день протягом першого тижня після операції та продовжували протягом 1 року. Частота клінічних рецидивів через 1 рік була значно нижчою у групі орнідазолу (7,9% проти 37,5% рецидивів у групі плацебо, p = 0,0046). Що стосується ендоскопічних рецидивів, 79% пацієнтів повторилися через 1 рік у групі плацебо порівняно з 53,6% пацієнтів групи орнідазолу (p = 0,037) (22). Тому ці результати свідчать на користь ефективності нітроімідазолів у запобіганні рецидивам. На жаль, небажані ефекти, пов'язані з тривалим впливом цих молекул, зокрема більш-менш оборотні периферичні полінейропатії після припинення лікування, обмежують їх практичну цінність.

Тіопурини: азатіоприн та 6 меркаптопурин

Про їх ефективність досі дискутують. Проте мета-аналіз 4 контрольованих досліджень встановив їх перевагу над плацебо, аналізи чутливості зменшили на 13% частоту клінічних рецидивів та 23% - ендоскопічні частоти рецидивів, що призвело до необхідної кількості суб'єктів, які повинні лікуватися для запобігання. рецидив 7 та 4 відповідно для клінічного рецидиву та ендоскопічного рецидиву (23). Загалом показники припинення лікування через непереносимість були значно вищими у пацієнтів, які отримували тіопурин, і досягали 17,2% порівняно з менш ніж 10% у групах, які отримували плацебо. На основі цих даних з літератури та знань щодо їх ефективності при лікуванні хвороби Крона, консенсус ECCO зберіг свої вказівки як профілактичне лікування у оперованих пацієнтів та з високим ризиком рецидиву. (5). Однак для практики слід мати на увазі, що післяопераційне введення азатіоприну безсимптомним пацієнтам часто призводить до передчасного припинення лікування побічних ефектів, що, безумовно, менш прийнято, оскільки пацієнт безсимптомний.

Кортикостероїди: будесонід

Якщо системна терапія кортикостероїдами не має профілю безпеки для тривалого застосування для профілактичного лікування, було проведено кілька досліджень будесоніду через його звичайну хорошу переносимість. Слід зазначити, що при застосуванні доз 3 та 6 мг/добу протягом 15 днів після операції та продовження протягом 1 року будесонід не виявився ефективним. Не спостерігали успіху ні при ендоскопічному рецидиві (АБО: 0,87 95% ДІ: 0,5-1,49), ні при клінічному рецидиві (АБО 0,88 95% ДІ: 0,48-1,60). Тому його не рекомендують застосовувати для післяопераційного лікування хвороби Крона. (24).

Анти-TNF альфа: Інфліксимаб - адалімумаб

Хоча цей варіант значною мірою був підтриманий фізіопатологічними та експериментальними даними, спільне для клінічних випробувань є негативним. Отже, метааналіз трьох повністю опублікованих контрольованих досліджень не показав різниці між пробіотиками та плацебо щодо ендоскопічних рецидивів. Те саме стосується частоти клінічних рецидивів (28). Тому на сьогоднішній день цей терапевтичний варіант не можна рекомендувати.

Підводячи підсумок, ми зазначаємо, що ефективними профілактичними методами лікування післяопераційних рецидивів є, у міру збільшення ефективності, месалазин, азатіоприн, антимікробні антибіотики та анти-TNF альфа. До цієї класифікації, заснованої на клінічній ефективності, слід додати компонент "толерантності", який є делікатним для тривалих імідазолів і може призвести до припинення лікування у кожного п’ятого пацієнта з тіопуринами. Отже, зазначення буде зроблено шляхом поєднання рівня ризику рецидиву та переваг та обмежень доступних молекул. На малюнку 2 показано запропонований алгоритм, який можна використовувати в цій ситуації. У всіх випадках стратегію слід переглянути з огляду на ендоскопічну оцінку ефективності з використанням оцінки Рутгерца через 6-12 місяців після втручання.

Малюнок 2: Алгоритм терапевтичного управління, заснований на оцінці ризику рецидиву

Яке "лікувальне" лікування ендоскопічних післяопераційних рецидивів ?

На закінчення слід сказати, що післяопераційні рецидиви є частими, і існують ефективні методи їх профілактики, по суті, представлені імунодепресантами та біотерапією з альфа-TNF. Однак ці молекули не позбавлені побічних ефектів, які ще важче переносяться пацієнтами, які, мабуть, мають безсимптомний характер після операції. Тому в первинній профілактиці важливо якомога краще стратифікувати ризик рецидивів для кожного пацієнта та переглянути стратегію, використовуючи рівень тяжкості ендоскопічного рецидиву для вторинної профілактики.

Малюнок 3: Алгоритм терапевтичної адаптації згідно післяопераційної ендоскопічної оцінки

Бібліографічні посилання

Сильні сторони:

Факторами післяопераційних рецидивів є активне куріння, фістуліруючий фенотип захворювання, пов'язане ураження промежини, резекція в анамнезі та великі резекції.
Діагноз післяопераційного рецидиву слід ставити в кращому випадку до клінічного рецидиву і базується на ілеоколоскопії, виконаній між 6 і 12 місяцями після операції або відновлення безперервності.
Відмова від куріння повинен бути першим терапевтичним заходом для профілактики післяопераційних рецидивів.
Профілактичне лікування призначається виходячи з передбачуваного ризику післяопераційних рецидивів. Імунодепресанти або анти-TNF альфа призначаються у разі високого ризику. У разі низького ризику похідні 5ASA або відсутність лікування можливі.
У разі задокументованих рецидивів (≥i2 з Рутгертів) захворювання при систематичному спостереженні за допомогою ендоскопії, лікування буде адаптоване відповідно до підходу STEP-UP.

Французька асоціація
з Безперервна медична освіта
в Гепато-гастро-ентерологія