Плеоморфні та часто ігнорувані нейроендокринні пухлини травлення - Swiss Medical Review
резюме
Хоча загалом вважається рідкісним, частота розвитку нейроендокринних пухлин зростає. Отже, лікарі первинної ланки повинні бути обізнані з їх проявами та використовуваними діагностичними та терапевтичними засобами. Симптоми можуть бути обумовлені їх гормональною активністю, наслідками місцевої інвазії або ускладненням кровотечі. Прогноз залежить від локалізації, ступеня та початкової стадії пухлини. Діагностика проводиться з використанням ендоскопічних, радіологічних та ядерно-медичних методик. Гормональний секрет буде шукатися у разі сугестивних симптомів. Варіанти лікування широкі і тому повинні бути предметом мультидисциплінарного обговорення перед їх застосуванням.
Вступ
Нейроендокринні пухлини (NET) - це сімейство новоутворень, іноді пов’язаних із секрецією гормонів, яка може розвиватися в різних органах травлення. Їх частота зростає протягом останніх десятиліть і в даний час оцінюється в п'ять випадків на 100 000. 1 Спектр клінічних проявів, які вони викликають, величезний, так що їх можна викликати в дуже різних контекстах. Хоча їх діагностика може бути ранньою у разі секреції гормону, вони також можуть залишатися непоміченими до пізніших стадій. Біопсія або висічення відіграє початкову ключову роль у визначенні типу пухлини, ступеня її диференціації та ступеня злоякісності (табл. 1).
Класифікація нейроендокринних пухлин (NET) за гістологічною оцінкою
Клінічні прояви
НЕТ часто діагностують випадково під час візуалізації, ендоскопії або операцій на черевній порожнині. Вони можуть також проявлятися болями в животі (наприклад: НЕТ тонкої кишки, що спричиняє місцевий фіброз), кровотечами, симптомами непрохідності просвіту або пов'язаними з біологічно активними речовинами, що виділяються (табл. 2), і дуже рідко гострим животом. Нарешті, низькодиференційовані НЕТ пов'язані з погіршенням загального стану швидкого прогресування та метастазів у 90% випадків.
Спостерігається у 10% пацієнтів, карциноїдний синдром, як правило, включає промивання шкіри, водянисту та некриваву секреторну діарею, бронхоспазм, гіпертонію та порушення функції правого клапана. 3 Більшість епізодів відбувається спонтанно, але вживання алкоголю, їжі, емоцій або навіть анестезії може бути причиною. Карциноїдний синдром виникає лише при наявності метастазів у печінці або позакишкових карциноїдів, при цьому гормони інактивуються через їх транспечінковий прохід.
Клініка нейроендокринної пухлини на основі виділеного гормону
Діагностичний
Процес діагностики відбувається відповідно до ситуацій, перелічених у таблиці 3. Стадія визначається відповідно до класифікації TNM, яка є специфічною для кожного органу. 4.5
Діагностичний підхід щодо нейроендокринних пухлин (NET)
Маркери пухлини
Хромогранін А (глікопротеїн, що виробляється в секреторних гранулах нейроендокринних клітин) підвищений у 85% пацієнтів із травною НЕТ. Його дозування слід робити натщесерце. Його специфічність становить лише 68%, а позитивна прогнозована цінність низька. Основні причини втручання у цей тест наведені в таблиці 4. 6 Однією з класичних підводних каменів є хронічне використання інгібіторів протонної помпи (ІПП). Це збільшення пропорційне дозі та тривалості прийому та зберігається протягом 2-3 тижнів після припинення лікування. 7 Визначення 5-гідрокси-індол-оцтової кислоти (5-HIAA) у сечі показано при підозрі на порожнину кишкової кишки або у випадку карциноїдного синдрому після суворої відмови від деяких продуктів харчування та наркотиків.
Фактори, які можуть впливати на рівні хромограніну А.
Роль ендоскопії
Ендоскопія травлення (рисунок 1) дає змогу виділити та взяти зразки NET з верхнього та нижнього відділів травного тракту, а іноді і з кінцевої клубової кишки. Характеристики різних шлункових NET узагальнені в таблиці 5. 8 Езофагеальну NET можна знайти під час обробки дисфагії, а дуоденальна NET виглядає як поліп (75% - це 9 Товста NET, як правило, розташована в правій товстій кишці і велика ( > 5 см); пухлина прямої кишки часто виявляється випадково під час скринінгової колоноскопії у вигляді невеликого поліпа (80% - це 2 см. 10 Гастриноми дванадцятипалої кишки у вигляді поліпів, часто множинних, малих (77%, вимірюючи 11, що супроводжують важку або рецидивуючу пептичну або рефлюксну хворобу).
Характеристика нейроендокринних пухлин шлунка (NET)
Ендосонографія (EUS) є дуже хорошим інструментом для характеристики та локальної постановки панкреатичних НЕТ (чутливість та точність 90-93%) та езогастродуоденальних та ректальних НЕТ. Підшлункова NET виглядає як гіпоехогенна, неоднорідна маса змінного розміру. У більшості випадків можлива аспірація тонкої голки, діагностична точність якої становить 85-90%. 12 Для інсуліноми, яка часто є невеликою (82% з 13
Діагностика радіологічної та ядерної медицини
Більшість мереж видно за допомогою КТ/МРТ з низькою чутливістю (30-40%) та скромною специфічністю. 14 Octreoscan, який базується на візуалізації рецептора соматостатину (SSR) 111 In-DTPA-октреотидом, має гарну чутливість та специфічність для діагностики (первинна пухлина та метастази), оцінки відповіді та пошуку рецидивів (Рисунок 2 ). ПЕТ з 18 F-FDG (фтордезоксиглюкоза) не показаний для більшості НЕТ (низький індекс проліферації). Тільки для дедиференційованих NET (Ki-67 ≥ 20%), що не виражають SSR, 18 F-FDG виявляє пухлинні ураження, що пов'язано з більш агресивною біологією та несприятливим прогнозом.
Дві терапії 90 стабілізованих метастазів Y-DOTATOC (2009). Після прогресування печінки, що загрожує виживанню пацієнта (11.2010), селективна внутрішня рентгенологічна терапія (SIRT) дозволить відповісти зменшенням метастазів у печінку (03.2011).
Нові РЕТ-радіосигнали 68 Ga (табл. 6) показують чудові результати у пацієнтів з негативним/двозначним октреосканом 15 і змінюють лікування у> 50% випадків. 16 18 F-DOPA (дигідроксифенілаланін) показує здатність NET включати та декарбоксилювати амінокислоти, ознакою яких є секреція NETs негативних для SSR (рис.3).
AT. Octreoscan не виявляє жодного патологічного вогнища. B. PET/CT з 18 F-DOPA виявляє первинну пухлину товстої кишки (стрілка) із ураженням лімфатичних вузлів (головка стрілки).
Діагностичні значення молекулярної візуалізації нейроендокринних пухлин *
Лікування
Ендоскопічне та хірургічне лікування
Аблятивне лікування (ендоскопічне або хірургічне) вказується першим рядком, якщо NET резектабельний. Для шлункових NET типів 1 та 2 розміром 1 см, дуоденальних NET (виняток: периампулярна NET, що вимагає хірургічної резекції), рекомендується EUS перед ендоскопічною резекцією, щоб виключити підслизову інфільтрацію або наявність локорегіональних гангліїв. Після ендоскопічної резекції місцевий контроль показаний через рік. 9
Хірургічне лікування базується на європейських консенсусних конференціях. 9,11,17,18 Асоціація SwissNET 18 також була створена в 2005 році з метою створення національного реєстру та сприяння клінічним дослідженням. Хірургія частково базується на ступені пухлини (табл. 1), яка дозволяє уникнути надмірного лікування (пухлина NET - G1) або ілюзорної резекції (нейроендокринна карцинома CNE - G3 з високим ризиком метастазів та високою смертністю). У таблиці 7 наведено приклад додатка, де захворюваність на NETs/CNEs становить 0,15/100 000. 19 Інший приклад проілюстровано шлунковими NET, де тип 1 лікується ендоскопічною резекцією або місцевий і тип 3 (G3, CNE) нагадує звичайний рак шлунка, що вимагає повної гастректомії. 9 Що стосується NET дванадцятипалої кишки та підшлункової залози, необхідність виконувати контрольовану радикальну резекцію (дуоденопанкреатектомія або ін.), Пов’язану з дисекцією лімфатичних вузлів, не є одностайною: існує лише низка пацієнтів без рандомізованих досліджень. Щодо нефункціональних пухлин 20 пухлини 3 ступеня поводяться дуже агресивно, подібно до дрібноклітинних карцином легенів: їх резекція, як і метастази в печінку, приносить мало користі. 21
Хірургія апендикулярної нейроендокринної пухлини (NET)
Лікування аналогами соматостатину
Хіміотерапія
Значний прогрес, досягнутий нещодавно в онкологічному лікуванні, обговорювався в останніх європейських рекомендаціях (ENETS Consensus Guidelines). Слід враховувати розташування, ступінь, експресію рецепторів соматостатину та наявність або відсутність функціональних симптомів.
Еверолімус, інгібітор сигнального шляху mTOR, та сунітиніб, інгібітор тирозинкінази, є системними варіантами лікування пацієнтів з нерезектабельними ПЗ підшлункової залози, які прогресують після хіміотерапії, наприклад стрептозотоцином або темозоломідом. Дослідження III фази порівнювало еверолімус із найкращим допоміжним лікуванням у підшлункових G1 або G2 NET з рентгенологічним прогресуванням протягом дванадцяти місяців. Виживання без прогресування становило 11 місяців проти 4,6 місяців (HR 0,35; 95% ДІ: 0,27-0,45) на користь пацієнтів, які отримували еверолімус, 28 з прийнятним профілем побічних ефектів. Інше дослідження III фази показало перевагу з точки зору виживання без прогресування у пацієнтів, які отримували сунітиніб, порівняно з найкращим підтримуючим лікуванням (11,4 місяця проти 5,5 місяців, ЧСС 0,42; 95% ДІ: 0,26- 0,66, с. 29 Проте, за відсутності порівняльних В даний час неможливо розташувати ці різні методи лікування в певному порядку.
Онкологічне лікування нерезектабельних позапанкреатичних НЕТ базується на аналогах соматостатину для пухлин тонкої кишки, цілеспрямованій молекулярній променевій терапії та місцевій аблятивній терапії. Еверолімус у поєднанні з октреотидом порівнювали з плацебо плюс октреотидом у пацієнтів із карциноїдним синдромом. Первинна кінцева точка, виживання без прогресування, становила 16,4 місяців проти 11,3 місяців (HR 0,77; 95% ДІ: 0,59-1) на користь комбінованого лікування, яке було майже значним. 27 Тому еверолімус не схвалений для лікування екстрапанкреатичних пухлин, але його можна розглядати після прогресування та за відсутності інших варіантів.
Незмінна протягом багатьох років, системна хіміотерапія рекомендується при нейроендокринних карциномах G3, незалежно від походження первинної пухлини, а також при підшлунковій NET або стадії G2 передньої кишки.
Інші системні методи лікування
Цільова молекулярна променева терапія, розроблена в останні роки, використовує діагностично подібний індикатор, який містить β-електронно-випромінюючий радіоізотоп - для опромінення клітин-мішеней. 90 Y-DOTA-TOC/-TATE та 177 Lu-DOTA-TATE 31 дозволяють контролювати пухлину/симптоматику пацієнтів, які не отримують медичної допомоги. Вони забезпечують часткову відповідь (21-53%) або стабілізацію (27-65%), повні відповіді рідкісні (2-6%). Токсичність є остеомедулярною та нирковою (шляхом утримання канальців; спільна інфузія амінокислот для зменшення токсичності), а діабет або ниркова недостатність є протипоказанням.
Висновок
Останнім часом досягнуто значного прогресу в діагностиці (молекулярна візуалізація, ендосонографія з пункцією) та лікуванні травних НЕТ. Процес діагностики залежить від початкової презентації. Враховуючи безліч доступних терапевтичних засобів, мультидисциплінарний підхід бажаний при лікуванні цих пацієнтів.
Практичні наслідки
> Хромогранін А є хорошим скринінговим інструментом для травних нейроендокринних пухлин (НЕТ), якщо доглядають за станами, які змінюють показник
> Існує широкий спектр способів лікування НЕТ, навіть на метастатичній стадії
> Мультидисциплінарний підхід має важливе значення в управлінні мережами
Бібліографія
Анотація
Хоча зазвичай вважається рідкісним, частота розвитку шлунково-кишкових нейроендокринних пухлин (GI-NET) зростає. Таким чином, терапевт повинен бути знайомий з широким спектром клінічних презентацій та зростаючим сімейством діагностичних інструментів, які можна використовувати. Симптоми можуть бути пов’язані з гормональною продукцією, місцевим ступенем або ускладненням кровотечі. Прогноз залежить від ступеня пухлини, її локального ступеня діагностики та локалізації. Діагноз залежать від стратегій рентгенологічної, ендоскопічної та ядерної медицини. У разі типових симптомів слід шукати гормональний секрет. Варіанти лікування широкі, і їх слід обговорювати на міждисциплінарному рівні.