Плоскоклітинний рак голови та шиї - імуногенний рак
Плоскоклітинний рак голови та шиї залишається раком з негативним прогнозом, з обмеженими показниками виживання при запущених пухлинах. Онкогенез цих видів раку характеризується значним імунним дефіцитом, а новоутворені клітини уникають імунологічного нагляду, що є наслідком накопичених генетичних мутацій та неоднорідності пухлини. Досягнення розуміння ролі імунної системи при раку призвело до визначення нових терапевтичних цілей.
Рак голови та шиї є надзвичайно неоднорідним утворенням, що включає низку пухлин, що починаються в ротовій порожнині, гіпофаринксі, ротоглотці, носоглотці або гортані з помітними відмінностями в епідеміології, етіології та терапевтичному підході. Плоскоклітинний рак голови та шиї посідає 6 місце за рівнем захворюваності та відповідає за 1-2% всіх випадків смерті від раку.
Історично склалося так, що ці види раку були пов’язані з вживанням алкоголю та курінням; В останнє десятиліття зростаюча роль відводиться інфекції вірусу папіломи (ВПЛ) і особливо фенотипу 16 для раку ротоглотки. Раки, асоційовані з інфекцією ВПЛ, представляють собою окрему біологічну та клінічну сутність і мають, як правило, кращий розвиток у порівнянні з іншими видами раку. З цієї причини виникає питання, чи можуть ці пухлини отримати вигоду від менш агресивної терапії. Що стосується метастатичного або рецидивуючого раку, хіміотерапія залишається стандартом лікування, а медіана виживання залишається помірною приблизно в 6-10 місяців. Відсутність значної терапевтичної відповіді, а також підвищена токсичність цитотоксичної терапії нав'язали необхідність терміново визначати нові терапевтичні варіанти.
Роль імунної системи у розвитку та прогресуванні плоскоклітинного раку голови та шиї
Недавні дослідження підкреслили роль імунної системи у розвитку та еволюції цих видів раку. Більше того, статус імунної системи виявився фактором, що має прогностичне значення.
Імунодепресія виявляється у вигляді порушення функціонування імунокомпетентних клітин і, неявно, шляхом зміни секреції цитокінів. Пацієнти, які страждають імунітетом, схильні до розвитку різних видів раку, включаючи рак ЛОР-сфери, прогноз у їхньому випадку є стриманим. При ВПЛ-негативному плоскоклітинному раку голови та шиї, хоча існує значний причинно-наслідковий зв’язок із курінням та вживанням алкоголю, головним фактором прогресування захворювання є нездатність імунної системи усунути рак.
Імунна система складається з цілого ряду клітин з чітко визначеними функціями, а баланс між підмножинами Т-лімфоцитів разом із мікросередовищем пухлини, як вважають, модулює протипухлинний імунітет. Т-клітини, макрофаги, дендритні клітини або NK-клітини є важливими суб'єктами мікросередовища пухлини, і зміна їх функцій змінює імунну відповідь.
Пацієнти з пухлинами, розвиненими в області ЛОР-органів, мають неадекватну реакцію на пухлину, і вважається, що прогресування захворювання або рецидив пов’язані з порушенням імунної функції. Задіяні низка механізмів, включаючи синтез пухлини інгібуючими білками, цитокінами або апоптозом Т-клітин.
Наявність регуляторних Т-клітин (Treg) є основним імуномодулюючим фактором при цих видах раку. Reg T-клітини пригнічують проліферацію T-ефекторних клітин, що є загальним явищем при плоскоклітинному раку голови та шиї. Щось дивно, на відміну від інших новоутворень, таких як рак легенів або нирок, наявність клітин T reg корелює зі значно кращою еволюцією.
Недавні дослідження свідчать про наявність різних підмножин reg-Т-клітин, які виявляють функціональну неоднорідність. З іншого боку, пацієнти з плоскоклітинним раком мають низький рівень CD4 + і CD8 + Т-клітин, особливо у пацієнтів з активним захворюванням, що свідчить про зниження функціональності цих клітин у популяції. Однак навіть у пацієнтів без активного захворювання імунні відхилення виявляються через кілька тижнів або навіть років після лікування з лікувальною метою.
Гіпотеза ракових стовбурових клітин підтримує ідею, що в гетерогенній пухлині субпопуляція стовбурових клітин здатна ініціювати та розвивати пухлину. При плоскоклітинних карциномах голови та шиї на повільно зростаючу субпопуляцію стовбурових клітин не впливають звичайні методи лікування та регенерують пухлину, що пояснює значну частоту рецидивів цих пухлин. Дослідження показали здатність імунної системи розпізнавати клони стовбурових клітин та ініціювати відповідь. Стовбурові клітини пухлини беруть участь у радіаційній стійкості та стійкості до хіміотерапії на основі платини.
При плоскоклітинних карциномах основним механізмом втечі від ініціювання імунної відповіді є інгібування антигенпрезентативних клітин, що через каскад вивільнення цитокінів призводить до імуносупресії ефекторної Т-клітинної відповіді. З іншого боку, самі пухлинні клітини можуть блокувати дію клітин Т. Класичним прикладом є експресія білка PDL1 (запрограмований ліганд смерті1).
Точки імунного контролю, такі як шлях PD1, є частиною системи зв’язування з білками-рецепторами, яка контролює активацію Т-клітин. Вони відіграють вирішальну роль у підтримці самопереносимості та модуляції тривалості та амплітуди фізіологічної імунної відповіді. На жаль, ними «маніпулює» рак і дозволяє розростання пухлини. У нормальній клітині, коли PD-L1 або PD-L2 зв'язуються з PD-1, Т-клітини стають неактивними. Таким чином регулюється імунна відповідь, запобігаючи посиленій імунній реакції. PD-L1 також виражається як плоскоклітинний рак голови та шиї з роллю інактивації Т-клітин після зв'язування з PD-1 на поверхні Т-клітин.
Імунотерапевтичні стратегії при ВПЛ-індукованих плоскоклітинних карциномах голови та шиї
ВПЛ-асоційовані карциноми - це підгрупа пацієнтів з індивідуальними особливостями, які можуть вимагати набагато менш інтенсивного лікування, ніж звичайні карциноми. Насправді в даний час пропонується, щоб клінічні випробування аналізували ці дві сутності окремо. ВПЛ-позитивні карциноми, як видається, реагують на звичайну терапію із значно меншими дозами, ніж звичайні карциноми. Вірусні онкопротеїни Е6 та Е7 є потенційними мішенями для імунотерапії, оскільки вони зберігають свою експресію протягом усього захворювання. За цих умов стратегії вакцинації проти ВПЛ, крім своєї профілактичної ролі, можуть також виконувати терапевтичну роль у визначенні мішеней на онкопротеїни Е6 та Е7. В даний час в дослідженнях існує кілька методів лікування вакцинами.
Імунотерапевтичні стратегії при ВПЛ-негативних плоскоклітинних карциномах
Головною метою імунотерапії залишається стимулювати імунну відповідь проти пухлини, дозволяючи її викорінення або тривале придушення росту пухлини та формування імунологічної пам’яті.
Терапевтичні стратегії включають моноклональні антитіла (наприклад, цетуксимаб, залутумумаб), інгібітори контрольних точок (наприклад, іпілімумаб, пембролізумаб), вакцини або адоптивну терапію Т-клітинами.