Поліморфізми в сироватці та індукованому глюкокортикоїдами гена кінази-1 пов’язані з артеріальним тиском та

поліморфізми

  • предметів
  • реферат
  • вступ
  • Методи
  • Міжнародна група з патотипів гіпертонії
  • Учасники дослідження та протокол
  • Лабораторний аналіз та вимірювання артеріального тиску
  • Генотипування SGK1
  • Статистичний аналіз
  • Результати
  • Генотип SGK1 пов’язаний із підвищенням артеріального тиску в учасників гіпертонічного дослідження на дієті з високим вмістом солі
  • Активність генотипу SGK1 та системи ренін-ангіотензин-альдостерон
  • Дослідницький аналіз
  • Генотип SGK1 та нирковий плазмовий потік
  • Генотип SGK1 у гіпертипічних підтипах
  • обговорення

Відео: Дез-γ-карбоксипротромбін та α-фетопротеїн як біомаркери для раннього виявлення. (Листопад 2020).

предметів

реферат

вступ

Кіназа 1, що індукується сироваткою та глюкокортикоїдами (SGK1), є важливим регулятором активності епітеліального Na + -каналу (ENaC) та її ролі в індукованій альдостероном реабсорбції натрію в нирках. 1 Експресія SGK1 регулюється зміною внутрішньосудинного об'єму та мінералокортикоїдами. 1,2 миші, у яких відсутній ген SGK1, не здатні адекватно збільшити експресію та активність ENaC, що призводить до порушення всмоктування натрію та гіпотензії на дієті з обмеженим вмістом натрію, що призводить до залежності натрію для підтримки артеріального тиску (АТ) ) веде. 3 У людей підвищене споживання харчової солі призводить до підвищення артеріального тиску у деяких, але не у всіх людей, незалежно від гіпертонії. 4, 5 Варіабельність цієї реакції АТ частково пояснюється взаємодією з генетичним середовищем. 6-й

Ми припустили, що генетичні поліморфізми SGK1 у людей пов'язані з реакцією АТ на споживання харчової солі, що, в свою чергу, призведе до зміненої активності системи ренін-ангіотензин-альдостерон (RAA). Щоб перевірити цю гіпотезу, ми генотипували однонуклеотидні поліморфізми (SNP) в SGK1 у групі гіпертоніків кавказьких людей, які пройшли суворий дієтично-сольовий протокол, включаючи оцінку артеріального тиску та активності системи RAA, здійснюється. Потім ми дослідили, чи поширюються ці результати на окрему нормотензивну кавказьку групу, яка виконала той самий протокол.

Методи

Міжнародна група з патотипів гіпертонії

Дані, наведені у цьому дослідженні, походять від Міжнародної групи з гіпертонічних патотипів (HyperPath). Ця група була заснована в 1992 році для характеристики генетичної основи гіпертонії людини за допомогою підходу проміжного фенотипування - загальних спадкових ознак у популяції, які визначають підгрупу та одночасно керують відбором генів-кандидатів. 7 Для того, щоб поліпшити здатність виявляти генетичні відмінності, до цього дослідження були включені нормотензивні речовини, для яких не потрібна спадкова тенденція, наприклад B. Родичі першого ступеня з високим кров’яним тиском, ішемічною хворобою серця або цукровим діабетом.

Учасники дослідження та протокол

Первинним результатом дослідження була реакція АТ на споживання дієтичної солі в умовах високого та низького вмісту солі за статусом генотипу в SGK1. Проаналізовано дані про 421 добровольця з кавказького дослідження з артеріальною гіпертензією та 152 добровольця з кавказького дослідження з нормотонією, які брали участь у групі HyperPath. Деталі цієї групи були описані раніше, але аналізи, представлені в цьому рукописі, є оригінальними і раніше не повідомлялись. 4, 8, 9 Коротко, учасники пройшли навчання у клінічних дослідницьких центрах Бригама та жіночій лікарні в Бостоні, штат Массачусетс, США, медичному центрі Університету Юти в Солт-Лейк-Сіті, штат Юта, США, університеті Вандербільта в Нешвілі, Теннессі, США. Лікарня Брусе в Парижі, Франція та Університет Ла Сапієнца в Римі, Італія. Організаційна комісія з перевірки на кожному сайті затвердила протокол дослідження, і згода всіх учасників дослідження була отримана до зарахування.

Генотипування SGK1

Однонуклеотидні поліморфізми були відібрані як із популяцій CEU, так і з YRI за допомогою HapMap (Фаза II, листопад 2008 р.), Щоб максимізувати доступні варіації за допомогою координат хромосом chr6: 134 532 082 до 134 537 695, включаючи флангові області 5 kb. Чотирнадцять позначених SNP були обрані, коли потрібно було r 2> 0,8. Генотипування цих 14 SNP проводили в досліджуваних популяціях HyperPath, використовуючи платформу GoldenGate Illumina Bead Station (Illumina Inc, Сан-Дієго, Каліфорнія, США). Усі SNP мали рівень завершення генотипування> 95% (Таблиця 1).

Статистичний аналіз

Результати

Генотип SGK1 пов’язаний із підвищенням артеріального тиску в учасників гіпертонічного дослідження на дієті з високим вмістом солі

сироватці

Систолічний артеріальний тиск при дієті з високим вмістом солі відрізняється залежно від генотипу SGK1 у учасників гіпертонічного дослідження. Відсутність різниці артеріального тиску за генотипом при дієті з низьким вмістом солі (Р = 0,890, Р = 0,512). 1, 1 представляє основні алельні гомозиготи. 2, 2 представляють слабкі алельні гомозиготи. Смужки помилок представляють сім

Активність генотипу SGK1 та системи ренін-ангіотензин-альдостерон

Відповідно до реакції АТ на споживання харчової солі, генотип SGK1 за номерами 2758151 та 9402571 асоціюється з реакцією системи RAA на споживання харчової солі. На дієті з низьким вмістом солі PRA був значно нижчим у учасників, які були гомозиготними за основним алелем порівняно з тими, хто отримував незначні алелі (2). Цю різницю в генотипі спостерігали при дієті з високим вмістом солі (PRA: нг мл -1 год -1 (95% ДІ); rs2758151: основний аллемогозиготний 0,42 нг мл -1 год -1 (0, 28, 0,63); незначний носій алеля не спостерігається 0,50 нг мл -1 год -1 (0,33, 0,75); гомозиготи малого алеля 0,50 нг мл -1 год -1 (0,29, 0,84), Р = 0,125; rs9402571: 0,42 нг мл -1 год -1 (0,30, 0,58); 0,45 нг мл -1 год -1 (0,32, 0,65); 0,61 нг мл -1 год -1 (0, 28, 1, 33), Р = 0,264). Ми не виявили впливу порядку дієтичного втручання на PRA (P = 0,65). Не спостерігали значної взаємозв'язку між генотипом SGK1 та рівнем альдостерону при високому або низькому споживанні солі (дані не наведені).

індукованому

Активність реніну в плазмі на дієті з низьким вмістом солі відрізняється серед учасників гіпертонічного дослідження за генотипом SGK1. 1, 1 представляє основні алельні гомозиготи. 2, 2 представляють слабкі алельні гомозиготи.

Дослідницький аналіз

Генотип SGK1 та нирковий плазмовий потік

Наші первинні результати свідчать про те, що генотип SGK1 передбачає реакцію систем BP і RAA на зміни харчової солі. Ми повідомляли про зміну чутливості судин до солі при гіпертонії людини. 18, 19 Ми досліджували, чи пов'язаний статус генотипу зі зміною реакції, пов'язаної з оновленням, на споживання харчової солі. Нирковий потік плазми, виміряний методом кліренсу парааміногіпурата, значно збільшився в цьому аналізі від низького до високого споживання солі (477,5 ± 99,0 мл -1 хв -1 на 1,73 м 2 порівняно з 504, 3 ± 101,7 мл -1 хв -1 на 1,73 м 2) 2, P = 22 можна припустити взаємозв'язок між альдостероном та генотипом SGK1. Однак, незважаючи на відмінності в PRA за генотипом, ми не спостерігали жодної значущої асоціації з рівнем альдостерону. Це може бути пов'язано з обмеженнями чутливості аналізу або частковим роз'єднанням нормальних фізіологічних зв'язків між секрецією реніну та альдостерону.

Чим можна пояснити зв'язок між чутливістю до солі та статусом генотипу SGK1? Ми та інші повідомляли, що реноваскулярна функція залежить від споживання харчової солі, а велике споживання солі призводить до збільшення ниркового потоку плазми. 23 Втрата цього взаємозв'язку також може спостерігатися при чутливих до солі формах високого кров'яного тиску. 13 Тому ми дослідили, чи пов'язана реакція потоку плазми нирки на споживання харчової солі з генотипом SGK1, і не виявили різниці. Це вказує на те, що, незважаючи на підвищення артеріального тиску у найважливіших носіїв алелів, у судин нирок немає посиленого кровотоку - подібно до того, що було описано загалом для гіперчутливості, чутливої ​​до солі.

Інше можливе механістичне пояснення зв'язку генотипу SGK1 із сольовою чутливістю кров'яного тиску можна знайти, дослідивши обробку канальців натрію на моделях тварин. У нокаутованої миші SGK1 розвивається гіпотонія на дієті з низьким вмістом натрію, оскільки активність SGa1-залежної ENaC в ниркових канальцях не може бути регульована, а всмоктування натрію збільшено. Хоча ми не могли знайти людського аналога для миші SGK1-KO, наші результати свідчать про те, що підвищення артеріального тиску у випадку дієти з високим вмістом солі в основних алелях SGK1 може означати підвищену активність SGK1. Збільшення активності SGK1 може, в свою чергу, збільшити активність ENaC та абсорбцію натрію та сприяти підвищенню артеріального тиску.

Майже половина пацієнтів з високим кров'яним тиском мають певну сольову чутливість кров'яного тиску. Крім того, чутливість до солі пов’язана з гіпертонією та нормальним артеріальним тиском незалежно від серцево-судинних подій. 25, 26 У нашій групі ми змогли продемонструвати зв’язок між сольовою чутливістю артеріального тиску та генотипом у пацієнтів з гіпертонічною хворобою. Це узгоджується з генетичною схильністю бути чутливим до солі. Насправді ми виявили, що статус генотипу асоціювався з підвищеною ймовірністю появи двох добре описаних чутливих до солі чутливих груп у популяції гіпертоніків. тих, у кого низький рівень реніну, або у тих, хто не має модулюючого високого кров’яного тиску. 14, 27, 28 У цих в основному успадкованих підгрупах спостерігались інші генетичні асоціації, включаючи асоційовані зі зміненим натрієм або об'ємним гомеостазом. 29, 30, 31 Таким чином, наші дані демонструють важливість SGK1 як ген-кандидат у визначенні підгруп, які могли б отримати користь від терапії, націленої на медіаторів гомеостазу натрію/обсягу.

Підводячи підсумок, ми виявили, що поліморфізми гена SGK1 пов'язані з реакцією артеріального тиску на споживання солі та активністю системи RAA у пацієнтів з гіпертонічною хворобою. Це може дати підказки про механізми, що лежать в основі солевочутливої ​​гіпертензії та фактори, які схильні до високого кров'яного тиску в популяції. Потрібні подальші дослідження для з'ясування цієї ролі та визначення того, чи може статус генотипу SGK1 виявити осіб, які позитивно ставляться до певних нефармакологічних (обмеження солі) та фармакологічних підходів до лікування гіпертонії.