Портальна гіпертензія

Фармакологічні терапевтичні підходи

Лукас Моледа, Регенсбург та Рейнер Віст, Берн

Зниження портальної гіпертензії також є вирішальним фактором для поліпшення прогнозу у пацієнтів з цирозом печінки та його ускладненнями, тому кожен фармаколого-терапевтичний підхід до зниження портального тиску може допомогти запобігти ускладненням портальної гіпертензії і, таким чином, знизити смертність.

Ліки для зменшення кровотоку в зонах спланхронізму

Патологічне розширення артеріальних судин у циркуляції спланхнічного нерва опосередковується зниженою реакцією судин на ендогенні судинозвужувальні засоби, збільшенням вироблення ендотелію місцевих (наприклад, оксиду азоту, NO) та циркулюючих гормональних судинорозширювальних засобів (наприклад, глюкагону), а також зменшенням міогенної скоротливості артерії спланхнозу [6] (Рис. 1).

Рис. 1. Патофізіологія спланхнічної вазодилатації при цирозі печінки/портальній гіпертензії CGRP: пептиди, пов’язані з геном кальцитоніну; НІ: оксид азоту; SP: речовина P

Неселективні бета-блокатори (NSBB) - пропранолол, надолол, тимолол

Одним із перших принципів, що застосовуються на сьогоднішній день для зниження портального тиску, є неселективна блокада бета-рецепторів. Це зменшує тиск у ворітній вені, зменшуючи приплив у ворітну вену

Блокування серцевих рецепторів бета1 та подальше зменшення серцевого викиду
Спланхнічна вазоконстрикція через пригнічення судинорозширювальних бета2-рецепторів і, отже, домінуючий альфа-адренергічний ефект ендогенних катехоламінів

Саме поєднання обох ефектів відповідає за те, що NSBB явно перевершує чисту кардіоселективну бета-1 блокаду з точки зору зниження портального тиску.

У дослідженні Hillon та його колег 1982 року пропранолол продемонстрував на 50% більше зниження рівня LVDG порівняно з кардіоселективним бета-блокатором атенололом з однаковим зменшенням серцевого викиду (CO) в обох групах. Це порівняння наочно демонструє важливість спланхнічного ефекту бета2 щодо портального гіпотензивного ефекту [36]. Тому використання кардіоселективних бета-блокаторів при портальній гіпертензії застаріло.

ефект

Крім того, можна показати, що терапія пропранололом опосередковує зниження кровотоку на 30% у байпасних ланцюгах системи V. azygos. Здається, це внутрішній ефект бета-адреноблокатора, а не альфа-адренергічна реакція [18]. Після внутрішньовенного введення 10 мг пропранололу також спостерігали приблизно 13% зменшення кровотоку в печінковій артерії [19]. В ході досліджень було безпосередньо перевірено зменшення натягу судин варикозу та варикозного тиску, опосередковане зменшенням швидкості потоку в спланхнічній зоні [20]. Вимірювання портального кровотоку за допомогою доплерівської сонографії показало зниження швидкості потоку порталу без змін діаметра судини після перорального прийому пропранололу [21]. Нарешті, сприятливий вплив NSBB на шлунковий кровотік можна продемонструвати як в експериментах на тваринах, так і у пацієнтів з портальною гіпертонічною гастропатією. Підвищена перфузія слизової тканини в контексті портальної гіпертензії може бути значно зменшена після тривалого лікування пропранололом [23, 24].

ефективність

Корисність UCB для запобігання кровотечам та запобігання повторному кровотечі була продемонстрована у великій кількості перспективних клінічних досліджень за останні 25 років. Мета-аналіз цього дослідження [11–14] показав, що результати були в значній мірі однорідними як щодо первинної, так і щодо повторної профілактики кровотеч. Відповідно до цього, зниження портального тиску на ≥ 20% від початкової величини або до ≤ 12 мм рт.ст. може бути досягнуто у 30% - 40% пацієнтів при тривалій терапії УКБ [15].

Відповідь

Однак гемодинамічна реакція на UCBB неоднорідна. Кількість тих, хто не відповів, коливається від 30% до 60%. Тому було б бажано мати можливість передбачити відповідь на NSBB. Цього можна досягти одним в/в. застосоване введення пропранололу (0,15 мг/кг) може спричинити зниження рівня LVDG [4]. Однак для цього потрібні подальші перспективні клінічні дослідження. На ефективність терапії UCBB при портальній гіпертензії впливають доза UCBD та ступінь портосистемних колатералів. З іншого боку, стадія Чайла, спорідненість до рецепторів бета2, щільність та/або нуклеотидні поліморфізми, схоже, не відіграють суттєвої ролі у клінічній відповіді [10, 15, 27, 108].

терапія

Зазвичай пропранолол призначають перорально двічі на день і поступово збільшують до максимально переносимої дози. Метою тут є зменшення частоти серцевих скорочень у спокої приблизно на 20-25%, але це не корелює зі зниженням портального тиску.

Для достатнього зниження LVDG часто потрібно досягати досить високої дози пропранололу. Серцевий ефект неселективного бета-блокатора, навпаки, проявляється у зменшенні частоти серцевих скорочень і серцевого викиду навіть при низьких дозах.

Це опосередковане UCB обмеження здатності серцевого резерву, ймовірно, також є причиною посиленого запуску пост-парацентезного синдрому у присутності UCBB у пацієнтів з резистентним до терапії асцитом [5]. Відомо, що парацентез великого обсягу призводить до компенсаторного збільшення частоти серцевих скорочень і серцевого викиду, тоді як артеріальний артеріальний тиск залишається постійним. NSBB, навпаки, запобігає рефлекторному збільшенню частоти серцевих скорочень і асоціюється зі значним падінням артеріального артеріального тиску після парацентезу. Той самий механізм вважається відповідальним як важливий фактор для значно гіршого прогнозу, який спостерігається у пацієнтів з резистентним до терапії асцитом, які отримували лікування УКББ [5, 109].

Терапія та ефективність. Терапевтично, при застосуванні в контексті варикозної кровотечі, терліпресин бажано вводити внутрішньовенно (наприклад, 2 мг/4 години). Терапію продовжують до досягнення періоду без кровотечі від 24 до 48 годин. Потім терапію можна продовжувати у формі зменшених доз (наприклад, 1 мг/4 години) протягом загальних п’яти днів. Тут внутрішньовенне введення 2 мг терліпресину знижує LVDG приблизно на 15 ± 9% [42, 94]. У ранніх дослідженнях, в яких терліпресин порівнювали з препаратами плацебо при гострій варикозній кровотечі, було підтверджено значне зниження смертності [43, 44].

Ефект. Кілька механізмів можуть змусити соматостатин працювати. Соматостатин пригнічує дію шлунково-кишкових судинорозширювальних засобів, таких як глюкагон, і посилює дію протеїнкіназо-С-залежних судинозвужувальних засобів, що призводить до зменшення спланхнічного кровотоку [54].

Безпека. Навряд чи є серйозні НРС при застосуванні соматостатину. Навпаки, такі помірні симптоми, як нудота, блювота (25%) або гіперглікемія (4%), є більш поширеними. Крім того, пацієнти рідко повідомляють про спазми живота, діарею та тахі- або брадикардіальні аритмії [55].

Ефективність. Чотири плацебо-контрольовані подвійні сліпі дослідження з лікування гострої варикозної кровотечі принесли різні результати. Лише два з цих досліджень показали явну користь для лікування соматостатином [50, 53]. Ці результати не можуть бути підтверджені в інших [51, 52]. У трьох рандомізованих контрольованих дослідженнях порівнювали ефекти соматостатину та терліпресину. Ці два препарати суттєво не відрізнялись щодо контролю над кровотечею, раннього повторення кровотечі, потреби в продуктах крові, смертності та недійсних реакцій [126–128].

Октреотид

Необхідність постійної терапевтичної інфузії соматостатину відкрила шлях для виробництва аналогів соматостатину більш тривалої дії. Вироблено кілька сотень, але лише циклічний октапептид октреотид застосовується терапевтично для портальної гіпертензії.

Октреотид пригнічує вивільнення глюкагону та інсуліну і в 1,3 рази потужніший, ніж соматостатин. На відміну від терапії соматостатином, явищ гіперсекреторного рикошету не спостерігається.

Октреотид також відрізняється від соматостатину спорідненістю до зв'язування з окремими рецепторами соматостатину.

Терапія. Точне дозування для лікування гострої варикозної кровотечі ще не встановлено. Зазвичай спочатку дають болюс 50 мкг, після чого проводять безперервну інфузію від 25 до 50 мкг/годину.

Безпека. Профіль ADR у контексті лікування октреотидом подібний до профілю соматостатину. Найбільш поширені НРВ включають нудоту, спазми в животі, порушення всмоктування жиру та метеоризм. Вони виникають відразу після початку терапії і залежать від дози введеного препарату. Після закінчення терапії небажані симптоми, як правило, спонтанно зникають протягом 10-14 днів [56].

Терапія. Монотерапія гострої варикозної кровотечі з використанням октреотиду вважається суперечливою. Порівняно з плацебо, в одному дослідженні, проведеному на сьогоднішній день, не можна було задокументувати жодного сприятливого впливу речовини щодо контролю кровотечі. Октреотид як болюс може спричинити швидке і значне зниження портального тиску, але він не може підтримувати цей ефект у разі кумулятивного введення. Повторне введення болюсу призводить до тахіфілаксії та втрати ефективності [57]. Рекомендація щодо терапії базується на дослідженні щодо використання аналога соматостатину вапреотиду при гострій варикозній кровотечі, в якому було показано, що комбінація вапреотиду та ендоскопічного лікування перевершує лише ендоскопічне лікування щодо контролю кровотечі [58]. Однак слід зазначити, що нещодавно рандомізоване дослідження ефективності препарату депо з октреотидом (Сандостатин ® LAR ®) при тривалому застосуванні не могло продемонструвати жодного впливу на ЛВШ [100]. Тому, на наш погляд, використання октреотиду для фармакологічного зниження портального тиску не має значення, принаймні як монотерапія.

Для лікування HRS тестували октреотид у комбінації з альбуміном та мідодріном, альго-адренорецепторним агоністом. Через 14-20 днів лікування спостерігалося значне поліпшення функції нирок [59, 107]. Навіть якщо відсутні прямі порівняльні дослідження щодо терліпресину, ефективність та швидкість терапевтичної відповіді від використання октреотиду при HRS можна описати як порівняно субоптимальну.

Резюме

Неселективні бета-адреноблокатори є фармакологічним засобом першого вибору для постійного зниження портального тиску з метою первинної та вторинної профілактики варикозної кровотечі, і їх слід вводити незалежно від препарату в максимальній клінічно переносимій дозі з метою оптимізації терапевтичного ефекту. У контексті гострої варикозної кровотечі або гепаторенального синдрому (тип I) з необхідністю стаціонарного лікування, на наш погляд, терліпресин характеризується кращими даними, імовірно більш тривалою ефективністю та ефективністю порівняно з похідними соматостатину (див. Також Вкладка.1 і Таблиця.2).

Таблиця 1. Вплив досліджуваних клінічно значущих препаратів на градієнт печінкового венозного тиску (LVDG)