Порушення сну та діабет 2 типу: які зв’язки Інсерм - Від науки до здоров’я
Хоча вона вже визначила варіанти мелатонінового рецептора - гормону сну - пов'язаного з підвищеним ризиком розвитку діабету 2 типу, команда Inserm щойно опублікувала у співпраці з кількома міжнародними групами інформацію про діючі механізми. конкретні ліки побіжно.
Порушення біологічних годинників та порушення сну сприяють виникненню діабету 2 типу (T2DM). Це добре відоме об’єднання, яке, зокрема, турбує працівників зміни. Існує припущення, що мелатонін, гормон, що виробляється вночі і бере участь у регуляції циклів сну, може відігравати певну роль у виникненні цієї форми діабету. Однак, крім факторів зовнішнього середовища, таких як дієта, T2DM має незаперечний генетичний компонент. Звідси ідея шукати варіації в генах, що кодують клітинні рецептори мелатоніну, щоб виявити ті, які, можливо, були б пов'язані з підвищеним ризиком розвитку T2DM. Кілька команд відзначали такі асоціації, але лише в 2012 році команди Ральфа Джокера в Інституті Кочін * і Філіпа Фрогеля в Інституті Пастера в Ліллі чітко встановили статистичний та функціональний зв'язок між ризиком інсулінонезалежного діабет та деякі рідкісні варіанти гена, що кодує один із двох рецепторів мелатоніну, рецептор МТ2.
Розуміння механізмів
Потрібно було ще виявити діючі механізми: зв'язування мелатоніну з МТ2 викликає каскад молекулярних подій у клітині, "сигналізуючи" про це зв'язування та викликаючи відповідь. Або точніше три каскади, оскільки рецептори цього класу можуть активувати три сигнальні шляхи. Чи викликають певні генетичні варіанти МТ2 різні реакції? І які функціональні характеристики можливо пов’язані з підвищеним ризиком розвитку СД2? Щоб з’ясувати це, команда Кочіна охарактеризувала функціональну відповідь не менше 40 генетичних варіантів рецептора за наявності або відсутності мелатоніну. Величезна робота, яка вимагала роботи з канадською (Монреаль), американською (Х'юстон), французькою (Лілль) та британською (Кембридж та Лондон) командами. "Потрібно було застосовувати навички в генетиці, клітинному аналізі, біоінформатиці, щоб вийти далеко за рамки того, що може досягти моя єдина лабораторія", пояснює Ральф Джокерс.
Рецептор МТ2 може, серед інших функцій, залучати білки G, які беруть участь у передачі внутрішньоклітинної інформації, та β-арсетини, які регулюють активність попередніх. Однак аналіз показав, що генетичні варіанти МТ2, найбільш тісно пов'язані з ризиком розвитку ДТ2, мають два типи функціональних втрат. З одного боку, деякі слабо активують два класи білків G - в даному випадку Gαi1 і Gαz - під час зв’язування мелатоніну. З іншого боку, що дивніше, деякі з них відрізняються слабким набором β-арестин2 за відсутності мелатоніну, отже, протягом дня. Іншими словами, спонтанне функціонування рецептора, за відсутності його ліганду, також може відігравати певну роль у ризику розвитку T2DM.
До більш конкретних препаратів
Тому Ральф Джокерс уявляє стратегію розробки нових препаратів. "Сучасні препарати активують або інактивують усі функції рецептора, без різниці. Однак ми показали, що лише деякі з них пов'язані з ризиком розвитку T2DM: тому нам потрібно знайти молекули, які активують або спеціально блокують ці шляхи, наприклад, які посилити набір дефектних білків G ", - пояснює він. Далеке бачення? Не так вже й багато, відповідає він, аргументуючи тим, що такий підхід вже успішно застосовується для інших приймачів.
Крім того, активація МТ2 може мати сприятливий вплив на хворобу Альцгеймера. В даний час команда Ральфа Джокера шукає можливі статистичні зв'язки між варіантами МТ2 та цією патологією. Залишаючи, у разі позитивного результату, застосовувати ту ж стратегію функціональної характеристики, що і для діабету 2 типу.
Примітки
* Підрозділ 1016 Inserm/CNRS/Університет Парижа Декарт, Функціональна фармакологія та патофізіологія мембранних рецепторних команд, Інститут Кочін, Париж