Посібник EFNS з лікування нервово-м’язових аутоімунних захворювань -

Ключові слова: міастенія, міастенічний синдром Ітона-Ламберта, нервово-м’язові захворювання, нейроміотонія

нервово-м

ГЕНЕРАЛІТГмÞЯ ІЯ OBIЕctive

Хвороби з нервово-м'язовою трансмісією (НМТ) аутоімунного характеру є досить рідкісними станами, але з високим ступенем інвалідності. Міастенія (MG) викликається аутоантитілами, спрямованими проти рецепторів ацетилхоліну в нервово-м’язовому з’єднанні (AChR). Аутоімунна атака на рухову пластину спричиняє слабку нервово-м’язову передачу і, як наслідок, м’язову слабкість. Міастенічний синдром Ітона-Ламберта (LEMS) спричинений антитілами, спрямованими проти напружених кальцієвих каналів (VGCC), розташованих у пресинаптичній мембрані нервово-м'язового з'єднання. Ці антитіла пригнічують вивільнення ацетилхоліну в синаптичну щілину, що призводить до поганої нервово-м’язової передачі та м’язової слабкості. Нейроміотонія (гіперзбудливість периферичних нервів, синдром Ісаака) спричинена антитілами, спрямованими проти напружених калієвих каналів (VGKC), що спричиняє спонтанну та безперервну підвищену збудливість та гіперактивність в поперечно-смугастій мускулатурі, що клінічно перетворюється на жорсткі судоми м'язів.

Розуміння патофізіологічних механізмів нервово-м’язової та аутоімунної передачі збільшило можливість розвитку нових терапевтичних можливостей. Ось чому нервово-м’язові захворювання в даний час піддаються лікуванню і мають хороший прогноз. Методи лікування, що застосовуються при інших аутоімунних захворюваннях з нервово-м’язовим патологічним патогенезом, застосовуються в останніх. Хоча стратегії терапії зростають шляхом з’ясування нейрофізіологічних патологій, вони базуються головним чином на клінічному досвіді. У цій роботі ми розглянули літературу з лікування аутоімунних нервово-м’язових захворювань та рекомендації з доказової медицини.

МAТеріЕ ІЯ ЯТОДЕ Стратегія пошук

Документальний фільм був знятий у MEDLINE 1966-2004 та

ПОСОЛИ 1966-2004 рр. Згідно з такими термінами: 1 - міастенія; 2 - міастенія; 3 - Ітон-Ламберт; 4 - міастенічний синдром Ітона-Ламберта; 5 - нейроміотонія; 6 - синдром Ісаака. Терміни 1-6 поєднували з термінами: 7 - лікування; 8 - ліки; 9 - терапія; 10 - контрольоване клінічне випробування; 11 - рандомізоване клінічне випробування; 12 - клінічне дослідження; 13 - багатоцентрове дослідження; 14-мета-аналіз; 15 - перехресні дослідження; 16 - тимектомія; 17 - імуносупресія.

Також були включені статті англійською мовою, знайдені в CENTRAL (Кокрановський центральний реєстр контрольованих досліджень), пов’язані з управлінням терапією нервово-м’язових захворювань. Були розглянуті статті, написані англійською мовою, які можна було оцінити відповідно до вказівок EFNS.

Була використана інформація від пацієнтів та інших волонтерських організацій та існуючі рекомендації щодо лікування (включаючи рекомендації Американської академії неврології).

Дані Кокрана з завершених або поточних проектів з лікування синдрому Ітона-Ламберта, імунодепресивної терапії при міастенії, використання імуноглобулінів у МГ, плазмаферезу в МГ, зв'язку між кортикостероїдною терапією та тимектомією в МГ.

Методи досягнення консенсус

Четверо членів авторського комітету підготували частини цієї статті та принципи лікування ГМ, міастенічного синдрому Ітона-Ламберта та нейроміотонії. Записи були класифіковані від I до IV, а рекомендації - від рівня A до C, відповідно до схеми, встановленої директивами EFNS [1]. Коли були доступні лише докази класу IV, комітет рекомендував такі рекомендації, як - рекомендації щодо належної медичної практики - "пункти належної практики". Заяви були розглянуті та зібрані в єдиному документі, який неодноразово переглядався до досягнення консенсусу.

конфлікти інтересу

МВССтрічкові черв’якиA ГРAМРІЯ

Міастенія (MG) характеризується коливанням слабкості скелетних м’язів з ремісіями та загостреннями [2]. У 85% пацієнтів з МГ захворювання викликане антитілами до ацетилхолінових рецепторів (AchR), розташованими на постсинаптичній мембрані нервово-м’язового з’єднання, які впливають на передачу імпульсу на цьому рівні та руйнування рухового нальоту. З 15% пацієнтів, які не мають цих антитіл до AchR, 20-50% мають антитіла MuSK, спрямовані проти специфічної м’язової тирозинкінази [3]. У решти пацієнтів, швидше за все, в нервово-м’язовому з’єднанні є антитіла, спрямовані проти невідомих антигенів. MG тісно корелює з патогенезом тимусу. 15% пацієнтів з MG мають пухлину тимусу і часто мають антитіла, спрямовані проти додаткових поперечно-смугастих м’язових антигенів, таких як титинові або ріанодінові рецептори [5]. Ці антитіла частіше зустрічаються у пацієнтів з тимомами та важкою формою МГ і вважаються корисними маркерами для цих станів [6,7]. 60% пацієнтів з МГ мають гіпертрофію тимусу, особливо молодих жінок, порівняно з пацієнтами з початком захворювання старше 50 років, які мають нормальний або атрофічний тимус.

У минулому міастенія часто спричиняла хронічну та важку інвалідність та досить високу смертність. В даний час завдяки вдосконаленню терапевтичних стратегій та інтенсивної терапії прогноз та тривалість життя наближаються до норми [8].

Трзтаміньчистий симпомавиc

Інгібітори ацетилхолінестерази (серед яких найбільш широко застосовується піридостигмін) інгібують лізис ацетилхоліну (Ach) у нервово-м’язовому з’єднанні, що збільшує доступність Ach для стимуляції Ach (AchR) рецепторів і, таким чином, полегшує передачу імпульсу в руховій пластині та подальше скорочення м’язів. Ці препарати є частиною симптоматичного лікування і застосовуються на початку захворювання (у пацієнтів, у яких вперше діагностовано ГМ), та у легких, повільно прогресуючих формах, особливо очних.

Ці препарати зазвичай добре переносяться при стандартних дозах до 60 мг, розділених на 5 добових доз. Побічні реакції спричинені збільшенням концентрації Ach у мускариновому та нікотиновому синапсах. Найпоширенішими мускариновими ефектами є гіпермобільність шлунково-кишкового тракту (епігастралгія, діарея), посилене потовиділення, посилення бронхіальної та шлунково-кишкової секреції [9,10] та брадикардія. Найважливішим нікотиновим побічним ефектом є м’язові фасцикуляції та судоми.

Не існує рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень цих препаратів, але повідомлення про випадки захворювання, серії випадків та клінічний досвід показують, що вони мають значний клінічний ефект (докази класу IV).

Авторський комітет вирішив, що антихолінестерази повинні бути лікарськими засобами першої лінії у всіх формах ГМ (докази IV класу).

Оптимальна доза визначається балансом між клінічним поліпшенням та несприятливими ефектами і може змінюватися залежно від часу та супутніх ліків. Є звіт про додатковий ефект інтраназально введеного піридостигміну, хоча цей препарат комерційно не доступний [11] (докази класу III).

Інший симптоматичний засіб, ефедрин, який збільшує вивільнення Ах, має слабшу дію та більше побічних ефектів, ніж піридостигмін [12] (докази класу III). Піридостигмін є кращим за ефедрин при симптоматичному лікуванні МГ (рівень рекомендації С).

3,4-діамінопіридин вивільняє Ach із кінцевої частини нерва і використовується для лікування синдрому Ітона-Ламберта. У подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні цей препарат продемонстрував свою ефективність у пацієнтів із вродженою (спадковою та неімунною) міастенією. Пацієнти з неповнолітніми МГ не реагували [13] (докази ІІІ класу). Препарат не рекомендується приймати пацієнтам з аутоімунним MG, хоча він може бути корисним при деяких формах вродженої міастенії (рівень рекомендації С).

Трзтаміньчистий імуномодуляторитaр

Терапія MG спрямована на придушення вироблення антитіл або їх ефектів. Метою імунотерапії є стимулювання та підтримка ремісії. Пацієнти з МГ та тимомами або ті, хто має антитіл проти титину або анти-RyR, як правило, мають важке захворювання [6,14] (свідчення класу III), і тому їм потрібно більш агресивне лікування (рекомендація рівня С - але це).

Більшість досліджень лікування ГМ є недостатніми. Неможливо дізнатись, скільки пацієнтів мали тимоми, і неможливо витягнути з даних дослідження - про лікувальну руку - скільки пацієнтів мали тимоми, а скільки - ні. Невідомо, скільки з них мали тимому у неоперованих пацієнтів.

У дослідженнях, проведених до 1980 р., Невідомо, скільки пацієнтів страждало AchR, а скільки - ні, а анти-MuSK антитіла були виявлені зовсім недавно. Не проводиться контрольованих або перспективних досліджень імуносупресії у дітей та підлітків. На сьогоднішній день дані свідчать про те, що кожен імунологічний підтип ГМ має різний клінічний спектр клінічних проявів і пов’язує різні патології тимусу, які необхідно враховувати при визначенні оптимального лікування.

плазмаfeрezз

Антитіла можна вивести із сироватки пацієнта мембранною фільтрацією або центрифугуванням. Початок клінічного поліпшення настає в перший тиждень і триває 1-3 місяці. Короткострокові переваги плазмаферезу були розглянуті Гайдосом [15], який дійшов висновку: "Не існує адекватних рандомізованих досліджень, але багато серій випадків повідомляють про короткочасні переваги плазмаферезу при МГ, особливо при міастенічному кризі". Численні звіти підтверджують це твердження [16-18] (клас IV). Консенсус NIH 1986 р. Встановив, що "плазмаферез корисний у пацієнтів з МГ до тиммектомії та післяопераційно" і що "він може бути корисним для полегшення симптомів протягом періоду початку імунодепресивної терапії та при міастенічному кризі" (клас IV докази). Плазмаферез рекомендується у важких випадках для індукції ремісії та підготовки до операції (рівень рекомендації B).

Є повідомлення про багаторазове використання плазмаферезу протягом тривалого часу в тугоплавких МГ. Не було продемонстровано довгострокових корисних ефектів плазмаферезу в поєднанні з імуносупресією порівняно з імунодепресією в монотерапії [19] (докази класу II). У короткому висновку Кокрана робиться висновок, що «не існує адекватних рандомізованих досліджень, щоб визначити, чи покращує плазмаферез довгостроковий прогноз МГ» [15] (докази класу I). Тому плазмаферез не рекомендується застосовувати для тривалої імуносупресії при МГ (рівень рекомендації В).

Введені імуноглобуліни втрзvЕнос

Внутрішньовенні імуноглобуліни мають позитивний ефект у кількох дослідженнях гострої фази MG [20] (докази IV класу). Вони використовувались за тими ж показаннями, що і плазмаферез: швидке прогресуюче захворювання, підготовка важких пацієнтів до тимектомії та ад’ювант для мінімізації довгострокових побічних реакцій імунодепресивної терапії [21]. Нещодавнє дослідження Cochrane порівняло ефективність IgIv з плазмаферезом, іншими методами лікування або плацебо. Зроблено висновок про відсутність суттєвих відмінностей між IgIv та плазмаферезом у лікуванні загострень ГМ. Нерандомізовані дослідження показують, що вони мають однакову ефективність у цих ситуаціях [22] (докази класу I) (рекомендація рівня А). Два багатоцентрових рандомізованих дослідження показують, що, хоча ефективність рівна, IgIv має нижчі побічні ефекти. Тому вони є кращими [23] (докази класу I). У контрольованому дослідженні Gajdos використовували менший за звичай об'єм плазми для плазмаферезу для лікування судомних нападів, і було зроблено висновок, що клінічне поліпшення відбулося занадто пізно, щоб можна було правильно визначити, яка терапія є більш ефективною. Є опубліковані тези (але не розширено), в яких згадується, що плазмаферез діяв би швидше в міастенічному кризі.

При легких та помірних формах ГМ немає різниці між IgIv та плацебо через 6 тижнів. При легких загостреннях відмінностей між IgIv та метилпреднізолоном не виявлено. Контрольовано-рандомізовані дослідження не показали значного довгострокового поліпшення функціональних можливостей через багаторазове використання IgIv при помірних або важких формах MG [22] (докази класу I).

Однак клінічний досвід свідчить про те, що IgIv може бути корисним у пацієнтів з важкими формами ГМ, які не реагують на максимальні дози стероїдів або імунодепресантів.

Timectомія

Існує кілька хірургічних методик проведення тимектомії: повна або часткова стернотомія, трансцервікальна або торакоскопічна. У МГ не існує рандомізованих контрольованих досліджень для проведення тимектомії. Важко провести порівняння між результатами різних хірургічних методик. Однак тимектомія часто зустрічається при МГ як у пацієнтів із тимомою, так і у пацієнтів із тимомою. Післяопераційне клінічне поліпшення настає через місяці або роки, що ускладнює диференціацію ефектів тимектомії від ефектів імуносупресії (зазвичай практикується одночасно). У контрольованому дослідженні частота ремісії становила 34% та коефіцієнт поліпшення становив 32% після тимектомії, порівняно з 8% та 16%, відповідно, у пацієнтів без операції [24] (дані III класу). Для того, щоб провести тимектомію, пацієнт з ГМ повинен перебувати в стабільній клінічній фазі захворювання. Періопераційна захворюваність дуже низька і складається з проблем, пов’язаних із рубцюванням, бронхопневмонією, пошкодженням діафрагмального нерва, нестабільністю грудини після транстернальних процедур.

Оссермана) з тимектомією мали в 3,7 рази більше шансів досягти ремісії, ніж ті, у кого не проводилась тимектомія (с