Посібник із метаболічної дисліпідемії
Чи є дисліпідемія якісною зміною? чи кількісний? метаболізму ліпідів, що його характеризує? шляхом збільшення або зниження рівня загального холестерину в сироватці крові, нездорового холестерину ЛПНЩ, холестерину ЛПВЩ або тригліцеридів.
Дисліпідемія є важливим фактором серцево-судинного ризику, тому важливо ефективно боротися з нею.
Ліпопротеїни - це сполуки зі структурою ліпідів і білків, які несуть жири в крові. Вони мають сферичну структуру, ядро складається з ефірів холестерину та тригліцеридів, а зовнішня оболонка складається з амфіфільних фосфоліпідів, вільного холестерину та білків.
Ферментами, що беруть участь у синтезі та катаболізмі ліпопротеїнів, є:
> ліпопротеїн-ліпаза: гідролізує тригліцериди, що містяться в ліпопротеїнах
> печінкова тригліцеридна ліпаза (HTGL)
> лецитин-холестерину ацилтрансфераза (LCAT): етерифікує вільний холестерин
> білок переносу холестерину та ефіру (CETP).
З точки зору щільності, ультрацентрифугуванням було отримано 4 фракції ліпопротеїнів:
> хіломікрони
> ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПНЩ)
> ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ)
> ліпопротеїди високої щільності (ЛПВЩ)
Залежно від вмісту білка електрофорезом розділяли 4 фракції:
> хіломікрони, які залишаються на стартовій лінії
> попередні β-ліпопротеїни (відповідні ЛПНЩ)
> β-ліпопротеїни (відповідні ЛПНЩ)
> відповідні α-ліпопротеїди ЛПВЩ)
Хіломікрони - це великі ліпопротеїди, багаті на тригліцериди, що утворюються в кишечнику після їжі з високим вмістом жиру (вони зникають з плазми через 6-7 годин після прийому їжі, тому при ранковому збірці аналізів крові хіломікрони відсутні). Аполіпопротеїни хіломікрону - це апоВ-48, апо С та апо Е. Частково деградовані хіломікрони (інші хіломікрони) мають атерогенний потенціал.
LDL-холестерин (LDL-C) становить 60-70% загального рівня холестерину в сироватці крові. Він містить один ліпопротеїн (апо В100) і є високо атерогенним (його називають «поганим холестерином»). LDL складається з 75-80% ліпідів (35-40% естерифікованого холестерину, 5-10% вільного холестерину, 20-25% фосфоліпідів, 8-10% тригліцеридів) та решти білка.
HDL-холестерин (HDL-C) становить 20-30% загального холестерину в сироватці крові і містить кілька аполіпопротеїдів, найважливішими з яких є апо A1 та apo A2. Відсоток 50-55% складу ЛПВЩ представлений ліпідами (20-30% фосфоліпідів, 15-20% холестерину, 3-5% тригліцеридів). Чим вища концентрація ЛПВЩ, тим менший серцево-судинний ризик (його називають «хорошим холестерином»). Рівень ЛПВЩ вищий у фертильних жінок, ніж у жінок у постменопаузі чи у чоловіків, оскільки синтез цього ліпопротеїну відбувається під впливом гормонів естрогену.
ЛПНЩ-холестерин (VLDL-C) синтезується в печінці і є попередником LDL-C. Він багатий на тригліцериди та ліпопротеїни апо В-100, апо С (1, 2, 3) та апо Е. У разі високоуглеводних страв надлишок перетворюється на жирні кислоти, а потім тригліцериди, які будуть експортуватися під форма ЛПОНП.
IDL - це частково деградована форма ЛПНЩ (яка втратила тригліцериди) і з якої синтезується LDL.
Роль аполіпротеїнів у структурі та функціонуванні ліпопротеїдів
Білковий компонент специфічний для кожної категорії ліпопротеїдів, представлений аполіпопротеїнами А1, А2, А4, В48, В100, С1, С2, С3, D та Е. Вони визначають область, куди буде транспортуватися та екстрагуватися холестерин.
Таким чином, наявність апо B100 та апо E в IDL та LDL дозволяє цим частинкам захоплюватися печінкою через рецептори HDL та LRP (білок, пов’язаний з рецептором LDL), на відміну від частинок VLDL, компонент апо C перешкоджає їх захопленню. Хіломікрони не можуть зв'язуватися з рецепторами LRP та HDL, оскільки вони містять варіант B48 білка apo100 B100 (він має 48% своєї структури і не має точно амінокислотної послідовності між положеннями 3200 і 3600 поліпептидного ланцюга, який відповідає за зв'язування рецептори). ЛПВЩ містить аполіпопротеїни типу А (А1, А2, А4), які відіграють важливу роль у підтримці структури частинок ліпопротеїнів, але також ферментативну функцію (особливо апо А1, але також апо А4, стимулює LCAT). Через апо А, який активує фермент LCAT, частинки ЛПВЩ можуть витягувати холестерин із судинних стінок, надаючи сильну антиатерогенну дію.
Аполіпопротеїни С (які потрапляють у структуру ЛПНЩ та хіломікрони) пригнічують фіксацію цих частинок у печінці, а також виконують ферментативну роль (апо С2 стимулює ліпопротеїнову ліпазу, а апо С3 інгібує її).
Екзогенний ліпідний контур
Ендогенний ліпідний контур
Надлишки печінкових ліпідів виводяться у вигляді ЛПНЩ-C, який містить апо В-100 і фосфоліпіди. Потрапляючи в плазму, ЛПНЩ охоплює апоС та апоЕ. Зв’язування ApoC інгібує зв’язування з рецепторами ЛПНЩ та LRP, хоча частинки мають апо B100 та апо E. Водночас апо C2 стимулюватиме дію ліпопротеїнової ліпази з гідролізом ЛПНЩ до IDL-C. IDL більше не містить апоС, тому він може поглинатися клітинами печінки або метаболізуватися під дією печінкової тригліцеридної ліпази до ЛПНЩ. ЛПНЩ буде приймати холестерин і тригліцериди з печінки і транспортувати їх до тканин.
Через апо В100 печінкою можуть бути захоплені як ЛПНЩ, так і ЛПНЩ, але надлишок зберігається в стінках судин, ініціюючи процес атеросклерозу.
Зворотний контур холестерину
ЛПВЩ синтезується в плазмі у вигляді частинок, що містять фосфоліпіди та апоА (ЛПВЩ "народжує"). В ендотелії судин ЛПВЩ захоплює вільний холестерин і включає його в свою молекулу. Дозрівання ЛПВЩ відбувається під дією LCAT, стимульованого апо А1 і Апо А4. Естерифікований під дією LCAT холестерин потрапляє в ядро ЛПВЩ і транспортується до печінки. Через апоЕ, взятий із плазми, ЛПВЩ потрапляє в печінку, де вивільняє холестерин для використання в різних обмінних процесах. Однак кількість етерифікованого холестерину, включеного в ЛПВЩ, досить мала, більша частина якого перетворюється на ЛПНЩ, ЛПНЩ та хіломікрони.
Коли концентрація ЛПНЩ або хіломікронів низька, велика частина аполіпопротеїдів C в плазмі знаходиться в складі ЛПВЩ. Коли рівень тригліцеридів у плазмі значно підвищується, хіломікрони поглинають апо C2 з ЛПВЩ.
ЛПВЩ відіграє важливу захисну роль проти атерогенезу, витягуючи частинки холестерину із судинних стінок. Насправді, серцево-судинний ризик змінюється обернено залежно від кількості ЛПВЩ в плазмі.
ПОРУШЕННЯ ЛІПІДНОГО МЕТАБОЛІЗМУ
На додаток до різноманітних якісних або кількісних змін у ліпопротеїнах плазми, важливу роль у підтримці ліпідного гомеостазу відіграє печінка, яка втручається шляхом регулювання синтезу de novo холестерину та тригліцеридів, завдяки здатності виділяти ліпопротеїни, що містять апо B100 або апоЕ (особливо хіломікрони). і ЛПНЩ, які можуть зберігати холестерин у судинах) та регулюючи щільність ліпопротеїнових рецепторів.
Таким чином, порушення ліпідного обміну можна класифікувати на:
1. порушення транспорту екзогенних ліпідів:
> порушення секреції хіломікрону: гіпобеталіпопротеїнемія, абеталіпопротеїнемія.
> порушення переробки хіломікрону: дефіцит ліпопротеїдліпази, дефіцит апо С2.
> порушення залишкового кліренсу хіломікрону: гіперліпопротеїнемія III типу.
2. ендогенні порушення транспорту ліпідів
> порушення секреції ЛПНЩ: гіпобеталіпопротеїнемія, беталіпопротеїнемія.
> порушення переробки ЛПНЩ: дефіцит ліпопротеїнліпази, дефіцит апо С2.
> порушення кліренсу IDL: гіперліпопротеїнемія III типу, сімейна гіперхолестеринемія.
> впливають на обробку IDL: дефіцит HTGL
> порушення кліренсу ЛПНЩ: сімейний дефіцит апо В100, сімейна гіперхолестеринемія
3. Порушення зворотного кола холестерину
> порушення синтезу ЛПВЩ: дефіцит води А1
> порушення метаболізму ЛПВЩ: apo A1 Milano
> порушення переробки хіломікрону та ЛПНЩ: дефіцит ліпопротеїнліпази, дефіцит апо С2.
> порушення етерифікації холестерину: дефіцит LCAT, HTGL, CETP
> Порушення катаболізму холестерину: хвороба Танжера
Дисліпідемія визначається як будь-яка патологічна зміна ліпідів у плазмі крові або співвідношення ліпідних фракцій.
Гіполіпідемія може виникнути в результаті низького синтезу ліпопротеїнів, надмірного катаболізму або дефекту всмоктування. Фізіологічна гіполіпемія виникає у новонароджених у перший тиждень після народження (пізніше рівень ліпемії нормалізується). Патологічні гіполіпемії можуть бути первинними (існує сімейний генетичний дефіцит у процесі синтезу ліпопротеїнів) або можуть виникати вторинно внаслідок дефіцитних станів, гіпотрофії, важкої анемії, гіпертиреозу (через підвищений катаболізм холестерину та беталіпопротеїдів), запущеного цирозу печінки, кишкових захворювань супроводжується стеатореєю).
Первинними патологічними гіполіпеміями є:
> сімейний дефіцит ЛПВЩ (хвороба Танжера): характеризується зміною концентрації апоА, що призводить до дефіциту ЛПВЩ. Таким чином, етерифікований холестерин накопичується в ретикулоендотеліальній системі (селезінка, лімфатичні вузли та лімфоїдна тканина, лімфатичне коло Уолдаєра - особливо в мигдалинах, що надає їм вигляд стільникових сот).
> абеталіпопротеїнемія: спостерігається дефіцит апоВ, що призводить до відсутності постпрандіального утворення хіломікронів і ЛПНЩ. Проковтнуті ліпіди не можуть всмоктуватися, тому виникають стеаторея, гіпо- або авітаміноз А та офтальмологічні розлади. Передача аутосомно-рецесивна. Молекулярний механізм представлений мутацією гена, що кодує мікросомальний білок-переносник (відповідальний за перенесення ліпідів у зароджуються хіломікронах та в ЛПНЩ, в кишечнику та печінці відповідно). Холестерин і тригліцериди дуже низькі, а рівень ЛПНЩ, ХС ЛПНЩ і хіломікрони неможливо виявити.
> гіпобеталіпопротеїнемія: така сама клінічна та параклінічна картина, як і абеталіпопротеїнемія. Передача аутосомно кодомінантна.
> Дефіцит LCAT: це генетичне захворювання з аутосомно-рецесивною передачею, яке характеризується відсутністю ферменту LCAT. Наслідком абсолютного дефіциту LCAT є відкладення вільного холестерину в тканинах та судинах з раннім початком атеросклерозу, корейської помутніння (геронтоксону) та пошкодження нирок. Діагноз ставлять шляхом вимірювання активності ферменту в плазмі.
Гіперліпемії виникають у контексті дисбалансу між процесом синтезу ліпопротеїнів та процесом їх деградації. Вони можуть бути первинними (генетичний, сімейний дефіцит) або вторинними: при цукровому діабеті, хронічній нирковій недостатності, нефротичному синдромі, гіпотиреозі (шляхом уповільнення метаболізму), подагрі, жовчнокам’яній хворобі, естрогенному лікуванні (замісне лікування в постменопаузі або естрогенні контрацептиви), акромегалії, Хвороба Аддісона, вагітність, інтоксикація вітаміном D, алкоголізм (вільний TG і C зростає за рахунок інгібуючої дії алкоголю на активність ліпопротеїнової ліпази та окислення жирних кислот).
Поширеною формою гіперліпемії є змішана сімейна дисліпідемія, яка спостерігається приблизно у 1: 200 людей і характеризується помірним підвищенням рівня тригліцеридів та холестерину та зниженням рівня ЛПВЩ. Клінічний початок майже виключно у зрілому віці. Передача аутосомно-домінантна.
Первинна гіперліпемія виникає через дефекти генів, що кодують синтез, транспорт та функцію ліпопротеїдів. Класифікація Фрідріксона включає 5 типів первинних гіперліпопротеїнемій, тип II, що має 2 підтипи (IIa та IIb):
Гіперліпопротеїнемія I типу (гіперхіломікронемія) - рідкісне порушення ліпідного обміну, що характеризується підвищеним рівнем тригліцеридів та хіломікронів. Причиною є генетичний дефіцит LPL або апоС2 з аутосомно-рецесивною передачею. Захворюваність становить 1: 1 000 000. Хвороба починається клінічно в перші місяці життя і проявляється гепатоспленомегалією, гіперліпемією сітківки, еруптивними ксантомами, епізодами гострого панкреатиту з сильними болями в животі.
Гіперліпопротеїнемія II типу (гіпербеталіпопротеїнемія) може бути чистою (підтип IIa - при якій збільшується лише холестерин) або змішаною (підтип IIb - при якій також збільшуються тригліцериди та ЛПНЩ). Це багатофакторна умова. Характеризується ранньою ішемічною хворобою серця, ксантомами, дугою рогівки або ксантелазмами повік. Молекулярним механізмом, що бере участь у патогенезі цього стану, є дефект рецептора ЛПНЩ або дефект апоВ100. Захворюваність становить 1: 500-1: 1000. Підтип IIa може також виникнути в результаті мутації гена, що кодує білок, відповідальний за ендоцитоз LDL-C (аутосомно-рецесивна передача). Підтип IIb часто зустрічається в медичній практиці.
Гіперліпопротеїнемія III типу (сімейна дисбеталіпопротеїнемія) характеризується специфічною ліпідограмою, яка включає широку β-смугу, яка також охоплює попередню β-смугу, внаслідок утворення аномального ліпопротеїну зі схожими властивостями ЛПНЩ та ЛПНЩ. Передача аутосомно-рецесивна. Холестерин і тригліцериди набагато вищі. Для діагностики необхідне ультрацентрифугування ліпопротеїнів або фенотипування апоЕ. Захворювання також називають хворобою жовтої пальми (пальмово-цифровий ксантоматоз).
Гіперліпопротеїнемія IV типу (гіпертригліцеридемія) - це збільшення концентрації тригліцеридів та ЛПНЩ. На додаток до сімейної форми (яка має аутосомно-домінантну передачу, захворюваність 1: 500), існує також не спадкова форма, вторинна для алкоголізму, глікогенозу або атеросклерозу. Початок захворювання відбувається приблизно у віці 20 років із ранніми атеросклеротичними стигмами і часто асоціюється з діабетом та ожирінням.
Гіперліпопротеїнемія V типу (ендогенна та екзогенна гіпертригліцеридемія, гіперхіломікронемія, гіперпребеталіпопротеїнемія) характеризується збільшенням кількості хіломікронів та тригліцеридів (сироватка натще має молочний вигляд). Пацієнти стають симптоматичними у зрілому віці, коли виявляють атеросклеротичні прояви, гепатоспленомегалію, панкреатит, біль у животі.
ОЦІНКА ПОРУШЕНЬ ЛІПІДНОГО МЕТАБОЛІЗМУ
> детальна історія: з акцентом на умови життя та праці - стресори, токсичне середовище, вживання алкоголю, куріння
> обстеження харчування: розрахунок добового споживання вуглеводів, ліпідів і білків, якість їжі.
> виявлення інших станів, схильних до зміни ліпідного профілю: цукровий діабет, кишкові захворювання.
> об'єктивне обстеження: з акцентом на елементи, що свідчать про порушення обміну речовин - ІМТ, окружність живота, вимірювання товщини шкірних складок (за допомогою кутикули), наявність дуги рогівки, ксантоми або ксантелазми.
> загальні ліпіди, загальний холестерин, фракції ЛПНЩ, ЛПВЩ, фракції ЛПВЩ.
> загальні тригліцериди, ліпопротеїни α та аполіпопротеїди