Причини передчасного статевого дозрівання, симптоми, діагностика, лікування Компетентне здоров’я на iLive

Медичний експерт статті

Раннє статеве дозрівання (ППС) - порушення у дівчат, що проявляється одним або всіма ознаками статевої зрілості, що на 2,5 і більше стандартних відхилень (або SD 2,5 сигми) менше середнього віку їх появи в популяції здорових дітей. Зараз у більшості країн світу статеве дозрівання вважається передчасним за наявності будь-яких ознак білої дівчини до 7 років, а чорної раси у 6 років.

[1], [2], [3], [4]

Епідеміологія

Передчасна реклама зустрічається у 0,5% дівчат серед населення. З усієї гінекологічної патології дитинства передчасне статеве дозрівання становить 2,5-3,0%. У 90% дівчат повна форма передчасного статевого дозрівання зумовлена патологією центральної нервової системи (ЦНС), у тому числі на тлі об'ємного утворення мозку (45%). Синдром МакКуне-Олбрайт-Брейцева виявляється у 5% естрогенпродукуючих пухлин яєчників - у 2,6% дівчат з передчасним статевим дозріванням. Недоношені жінки зустрічаються у 1% дівчат у віці до 3 років і в 2-3 рази перевищують частоту справжніх форм передчасного статевого дозрівання. Частота вродженої гіперплазії кори надниркових залоз з дефіцитом 21-гідроксилази становить 0,3% у популяції дітей віком до 8 років.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Причини передчасного статевого дозрівання

HT-залежне передчасне статеве дозрівання може бути спричинене сімейною схильністю (ідіопатичний варіант), пухлинами або іншими патологічними процесами в гіпоталамо-гіпофізарній області (церебральний варіант). Рідкісною причиною НТ-залежного передчасного статевого дозрівання є спадковий синдром Рассела-Сільвера, що супроводжується надмірною помірною продукцією гонадотропінів у ранньому дитинстві.

Передчасне статеве дозрівання може бути викликане надмірною секрецією андрогенів надниркових залоз у вигляді некласичної вродженої гіперплазії надниркових залоз, пухлин андрогенів яєчників (арренобластома, ліпідоклеточна гонадобластома, пухлина дисгермінома, тератома, хоріокарцинома) або надниркових залоз (аденома). Андрогенпродукуючі пухлини надниркових залоз та яєчників рідко вражають дівчат.

Передчасна теларха та менархе (дуже рідко) можуть виникати на тлі стійких фолікулярних кіст, зернистих пухлин яєчників, вродженого та/або нелікованого гіпотиреозу (синдром Ван-Віка-Громбаха), які продукують естрогенні пухлини, хоріонічний гонадотропін та гонадотропін людини та при екзогенному введенні естрогени та естрогенні сполуки у формі рецептур або харчових продуктів. HT-незалежне Ізосексуальне синдром раннього статевого дозрівання виникає, коли Мак-Кюнг-Олбрайт Брайцева, коли телархе передчасна менархе і розвивається в результаті мутації рецепторного білка вродженого гена (GSα-білка), що викликає неконтрольовану активацію синтезу естрогену.

У дівчаток з частковим передчасним статевим дозріванням можливий спонтанний регрес вторинних статевих ознак, а подальший розвиток дитини відбувається відповідно до вікових стандартів. З іншого боку, фонове захворювання, яке спричинило появу вторинного статевого сигналу, може активізувати гіпоталамусові структури за допомогою зворотного зв’язку та може призвести до повного передчасного статевого дозрівання.

[13]

формулювання

Офіційно не прийнято класифікації передчасного статевого дозрівання. В даний час статеве дозрівання виділяється передчасно, залежно від гонадотропіну (центрального чи справжнього) та гонадотропіну (периферичного чи помилкового) передчасно. Згідно з МКБ-10 передчасне статеве дозрівання, залежне від гонадотропіну (НТ), позначається як центральне передчасне статеве дозрівання. Залежно від ГТ завжди раннє статеве дозрівання завжди повне, що проявляється усіма ознаками статевої зрілості та прискореним закриттям місць росту у дівчаток віком до 8 років, зберігаючи при цьому швидкість фізіологічного дозрівання інших органів та систем.

Пацієнти з HT-незалежним раннім статевим дозріванням, відповідно до причини захворювання, мають гетеросексуальні ізосексуальні або прояви. Часткове раннє статеве дозрівання - незалежне від ХТ характеризується розвитком ознаки передчасного статевого дозрівання - грудей (передчасне телархе), розподілом волосся на лобку (передчасне статеве дозрівання), менструацій (передчасне менархе), принаймні - двох характеристик (телархе та менархе).

Передчасні складки - збільшуючи один або дві сторони молочних залоз у Ma2 за Таннером, частіше на лівій грудній клітці. У цьому випадку зазвичай відсутня пігментація ареоли сосків, відсутні статеві волосся і ознаки естрогенації зовнішніх і внутрішніх статевих органів.

Передчасний післяпологовий період - волосся на лобку у дівчаток 6-8 років, що не поєднується з розвитком інших ознак статевого дозрівання. Якщо передчасне статеве дозрівання відбувається у дівчаток з вірилізацією зовнішніх статевих органів, то воно належить до гетеросексуальних статевих залоз - гормону Тропіну, що не залежить від випуску раннього статевого дозрівання (незалежного від GnRH).

Передчасне менархе - наявність циклічних маткових кровотеч у дівчаток до 10 років, за відсутності інших вторинних статевих ознак.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Діагностика передчасного статевого дозрівання

Основна мета діагностики передчасного статевого дозрівання:

визначення форми захворювання (повної, часткової);
що розкриває природу активації передчасного статевого дозрівання (GT-залежне та GT-незалежне);
визначення джерела надмірної секреції гонадотропних гормонів та стероїдів.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Історія та фізикальне обстеження

Обов’язково для всіх дівчат, які мають ознаки раннього статевого дозрівання:

збір анамнезу;
фізичний огляд та порівняння фізичної та статевої зрілості за стандартами Таннера з віком;
вимірювання артеріального тиску у дівчат з передчасним гетеросексуальним статевим дозріванням;
з’ясування психологічних особливостей пацієнта.

[30], [31], [32], [33], [34], [35], [36]

Лабораторні методи

Визначення ФСГ, ЛГ, пролактину, ТТГ, естрадіолу, тестостерону, 17-гідроксипрогестерону (17-ОП), дегідроепіандростерону сульфату (DHEAS), кортизолу, вільного Т4 і вільного Т3. Унікальне визначення рівня інформації ЛГ та ФСГ мало в діагностиці раннього статевого дозрівання.

Виконання тестів, що стимулюють і пригнічують вироблення стероїдних гормонів

Невеликий тест на глюкокортикоїди слід проводити дівчатам з передчасною пуартою, якщо у венозній крові підвищений вміст 17-ОР та/або ДГЕАС та тестостерону. Препарати, що містять глюкокортикоїдні гормони (дексаметазон, преднізолон), слід призначати перорально протягом 2 днів. Добова доза дексаметазону повинна становити 40 мкг/кг, а преднізолону у дівчаток до 5 років - 10 мг/кг, 5-8 років - 15 мг/кг. При виконанні зразка необхідно брати венозну кров вранці напередодні вживання наркотиків та вранці третього дня (після другого дня прийому). Зазвичай у відповідь на препарат спостерігається зниження рівня 17-ОР, ДГЕАС та тестостерону на 50% і більше. Відсутність динаміки концентрації гормонів свідчить про наявність андрогенпродукуючої пухлини.

Тест із синтетичним АКТГ короткої або тривалої дії (тетракозактидом) проводиться після виявлення підвищеного плазмового вмісту 17-ОР у крові та зниженого рівня ДГЕАС або нормального рівня кортизолу для виключення некласичних форм САГ. Зразок слід брати в лікарні, оскільки можливе раптове підвищення артеріального тиску та розвиток алергічних реакцій після прийому ліків. Тетракозактид [α- (1-24) -кортикотропін] вводять у дозі 0,25-1 мг н/р або в/в одразу після забору венозної крові о 8-9 годині ранку. Коли вводять короткочасний препарат, зразок оцінюють через 30 і 60 хвилин. Після введення тетракозактидом відкладення повторного відбору венозної крові через продукт протягом принаймні 9 годин. При оцінці зразків також слід зважувати перші рівні 17, стимульовані кортизолом та РО. Пацієнти з передчасним статевим дозріванням можуть приймати некласичну форму САГ із збільшенням базового рівня на 17-ОП на 20-30% або більше ніж на 6 СД від вихідного рівня. Стимульований рівень 17-OP, який перевищує 51 нмоль/л, є найбільш значущим маркером некласичної форми CGNA. Виконуючи тест на тетракозактидом тривалої дії, ви можете зосередитися на індексі дискримінації:

D = [0,052 × (17-OP2)] + [0,005 × (K1)/(17-OP1)] - [0,018 × (K2)

Де D - індекс дискримінації; K1 та 17-OP1 - базальні рівні кортизолу та 17-OP-прогестерону; K2 та 17-OP2 - рівень гормону через 9 годин після введення тетракозактиду. Діагноз некласичної недостатності 21-гідроксилази вважається підтвердженим з індексом дискримінації, більшим ніж 0,069.

Методичні засоби

Ультразвукове дослідження внутрішніх статевих органів з оцінкою зрілості матки та яєчників, молочних залоз, щитовидної залози та надниркових залоз.
Рентген лівого зап’ястя та зап’ясткового суглоба з визначенням ступеня диференціації скелета (біологічного віку) дитини. Порівняння біологічного та хронологічного віку.
Електроенцефалографічне та ехоенцефалографічне дослідження виявили неспецифічні зміни (поява патологічного ритму, подразнення підкіркових структур, посилення судом), найчастіше супроводжуються передчасним статевим дозріванням на тлі органічних та функціональних розладів ЦНС.
МРТ головного мозку в режимі Т-2 показує всім дівчатам з розвитком молочних залоз у 8 років, появою статевого пілозу в 6 років на рівні естрадіолу в сироватці вище 110 пмоль/л для уникнення гамартом та інших уражень, що займають простір III шлуночка і залози гіпофіз. МРТ заочеревинного простору та надниркових залоз проводять дівчатам з передчасною пуартою.
Біохімічне дослідження вмісту натрію, калію, хлору у венозній крові у пацієнтів з ознаками передчасного статевого дозрівання гетеросексуалів.

Додаткові методи

Цитогенетичне дослідження (визначення каріотипу).
Молекулярно-генетичне обстеження з метою виявлення специфічних дефектів активуючого гена ферментів стероїдогенезу (21-гідроксилаза), системи HLA у дівчат з гетеросексуальним передчасним статевим дозріванням.
Офтальмологічне обстеження, включаючи огляд очного дна, визначення гостроти та полів зору за наявності ознак, характерних для синдрому МакКуне-Олбрайт-Брейцева.

[37], [38], [39], [40], [41], [42], [43],

Що нам потрібно вивчити?

Диференційований діагноз

HT-залежне передчасне статеве дозрівання

Ідіопатичний варіант (спорадичний або сімейний) захворювання. У сімейній історії у цих дітей є ознаки раннього або передчасного статевого розвитку у родичів. Статеве старіння починається в часи, близькі до фізіологічних, відбувається ранній стрибок у рості та розвитку молочних залоз. Лобкові значення відповіді на ЛГ, ФСГ, естрадіол або пубертат для стимуляції гонадотропін-рилізинг-гормону за відсутності органічної та функціональної патології ЦНС.
Захворювання трапляється у пацієнтів з неопластичним втіленням, які в анамнезі мали вказівки щодо посттравматичних (включаючи родові травми), постзапальних або вроджених змін ЦНС; попереднє зараження протягом пренатального періоду життя (цитомегаловірус та зараження вірусом герпесу, токсоплазмоз, сифіліс, туберкульоз, саркоїдоз), у дитячому та ранньому дитячому віці (менінгіт, арахноїдит, енцефаліт, абсцес або післязапальні гранулематозні процеси). У психоневрологічному стані спостерігаються ознаки органічного психосиндрому: дратівливість, емоційне розлад. Неврологічне обстеження виявляє симптоми ураження ЦНС неспецифічного характеру.
Досягнення пухлинної хвороби формується в результаті зростання гіпоталамусової гамартоми, гліоми, епендимоми, павутинної кісти, кісти аденоми III шлуночка і гіпофіза нижньої або паразитарної, пінеаломи, дуже рідко - на тлі розвитку черепно-глоткової. Відмінною рисою більшості доброякісних пухлин є повільний ріст порожнини шлуночка з обмеженим контактом зі стінкою третього шлуночка, подібно вузькій ніжці. Симптоми, що виникають під час розвитку однотипних пухлин і обумовлені положенням прикріплення, розміром та ступенем порушення потоку ліквору. Невеликі пухлини, крім раннього статевого дозрівання, можуть лише клінічно очевидні кризи головного болю з великими інтервалами світла. Діти з висоти нападу головного болю іноді помічають загальну слабкість, химерну принижену поставу через скутість, бурхливий сміх (на місці пухлини близько до землі, що регулює руховий сміх). Епілептичні напади рідше спостерігаються при вазомоторних розладах і чутливому подразненні (ознобоподобное дрожання, пароксизми як короткі, рясне потовиділення, лихоманка від субфебрильної температури при 38-39 ° С, нижня - втрата свідомості та тонічні напади). Психічні розлади - це ригідність та апатія, але судоми можуть розвинути руховий неспокій.

У дівчат з повною формою НТ-залежного передчасного статевого дозрівання психічний, емоційний та інтелектуальний розвиток, незважаючи на зрілий вік, відповідає календарному віку.

Повні форми можуть спостерігатися у дівчат із незалежною від НТ передчасним статевим дозріванням, а також після радіотерапії та хіміотерапії або після хірургічного лікування внутрішньочерепних пухлин головного мозку.

[44], [45], [46]

HT-статеве дозрівання передчасне незалежне (ізосексуальне)

Передчасне менархе - виникнення циклічних менструальних кровотеч у дівчат до 10 років без інших вторинних статевих ознак. Причини цього стану не вказані. Вивчення анамнезу (вживання гормональних препаратів, прийом великої кількості фітоестрогенів) допомагає в діагностиці. Зростання та кістковий вік дівчат відповідають календарному. Під час обстеження часто виявляється тимчасове підвищення рівня естрогену в періоди вивантаження ациклічної крові із статевих шляхів.

раннє статеве дозрівання при синдромі Мак-Кунг-Олбрайт Брайцевої зазвичай починається з маткової кровотечі, яка виникає рано (в середньому за 3 роки) і задовго до термалу та пубархе. Для пацієнтів характерна наявність на шкірі асиметричних пігментованих плям, що нагадує світлий кавовий колір, множинна фіброзно-кістозна дисплазія довгих кісток та кісток склепіння черепа. Часто при цьому синдромі порушується функція щитовидної залози (вузловий зоб), тим менше виявляються акромегалія та гіперкортицизм. Характерною особливістю ППС на тлі синдрому Мак Кунг-Олбрайт-Брайцевої визнають хвилеподібний перебіг захворювання при тимчасовому підвищенні рівня естрогену в сироватці крові при пубертатному значенні при (допубертатному) низькому показнику гонадотропінів (ЛГ, ФСГ).

HT-статеве дозрівання передчасне незалежне (гетеросексуальне)

Для раннього виявлення цих форм у дівчат із гетеросексуальним статевим дозріванням ГАГ необхідно самостійно вимірювати артеріальний тиск-НТ на ранніх стадіях, а також для його поліпшення - дослідження калію, натрію та хлориду в плазмі крові. Одним з перших клінічних симптомів некласичних варіантів CCHP є прискорений пуерперіум. Ультразвукове дослідження дозволяє виявити двостороннє збільшення надниркових залоз, незначне у некласичній формі або суттєве у класичному варіанті, що перевищує вікові норми. При труднощах в інтерпретації базального рівня стероїдних гормонів (помірне підвищення ОР-17 і ДГЕА в сироватці крові) у пацієнтів з некласичним ІАГ проводять підозру на тест із синтетичним АКТГ (тетракозактидом). Поглиблений генетичний тест з HLA-типізацією дозволяє вказати генетичну стать дитини, підтвердити діагноз CAH, виявити дівчат, що належать до гетеро- або гомозиготних носіїв дефекту, а також передбачити ризик рецидиву захворювання у потомства.

андроген раннього статевого дозрівання на тлі пухлини яєчників (арренома, тератом) або надниркової залози. Особливістю цієї форми раннього статевого дозрівання визнають постійне прогресування симптомів гіперандрогенемії (передчасне наднирника, шкури шкіри та шкіри голови, прості множинні вугрі на обличчі, спині, баріфонія, виражений запах поту). Андрогенні пухлини яєчників або надниркових залоз повинні виключати насамперед пацієнтів з раннім статевим дозріванням із швидким збільшенням клітора за відсутності симптомів вірилізації при народженні. Послідовність виникнення вторинних статевих ознак переривається, менархе, як правило, відсутня. При УЗД та МРТ заочеревини та органів малого тазу виявляється, що один із яєчників або надниркових залоз росте. Збережений циркадний ритм секреції стероїдів (кортизол, 17-ОП, тестостерон, ДГЕА), визначений у сироватці крові (через 8 год і 23 год), дозволяє виключити автономне вироблення стероїдів надниркових залоз. Гормональне дослідження свідчить, що рівень андрогенних стероїдів (тестостерон, андростендіон, 17-гідроксипрогестерон, DHEAS) у десять разів перевищує вікові норми.