Причини жовтяниці новонароджених, діагностика, лікування

Жовтяниця новонароджених - це жовте/жовте забарвлення шкіри та склер, що перетворюється на симптом гіпербілірубінемії, що, в свою чергу, спричинене порушенням метаболізму або виведення білірубіну. Некон'югований білірубін є продуктом деградації гемоглобіну, що відбувається в печінці, де він перетворюється ферментом уридил-дифосфо-глюкуроніл трансферазою (UDP-GT) в кон'югований білірубін. Останній розчиняється у воді і швидко виводиться з жовчними протоками. (1)

Нормальний рівень білірубіну у педіатричних та дорослих популяцій становить менше 1 мг/дл (17 мкмоль/л), з яких менше 5% - це кон'югована форма. Кон'югований білірубін швидко (безпосередньо) реагує з реагентами. Натомість для вимірювання некон'югованого білірубіну потрібна прискорювальна сполука, і його часто називають непрямим білірубіном. Жовтяниця - одна з найпоширеніших неонатальних подій, яка вимагає спеціалізованої оцінки. Жовте забарвлення шкіри та склер зумовлене накопиченням некон'югованого білірубіну (непрямого). Персистенція або інтенсивність жовтяниці в неонатальному періоді може засудити основну патологію, тому спеціаліст повинен дуже добре оцінити та контролювати. Жовтяниця - клінічна назва гіпербілірубінемії. Однак ретельне обстеження не може виявити жовтяницю новонароджених, поки рівень білірубіну в сироватці крові не перевищує 2 мг/дл (34 мкмоль/л), що вдвічі перевищує норму. (2)

Класифікація жовтяниці

Етіологія (причини) розвитку жовтяниці новонароджених залежно від віку початку захворювання

Присутні при народженні або з’явилися протягом перших 24 годин:

еритробластоз плода;
приховане крововилив;
сепсис;
цитомегаловірусна інфекція;
вроджена краснуха;
вроджений токсоплазмоз.

З’явилися на другий-третій день:

найчастіше: «фізіологічний»;
іноді більш важкі форми: синдром Криглера-Найджара, минуща сімейна гіпербілірубінемія новонароджених.

Жовтяниця від 3 до 7 днів:

сепсис;
інші інфекції: люєс, токсоплазмоз, цитомегаловірус;
поліглобулія та жовтяниця, вторинні за синці або гематоми, можуть виникати в цей період, іноді раніше (передчасно - перший день).

Жовтяниця після першого тижня:

жовтяниця немовляти, що годується груддю;
сепсис;
вроджена атрезія жовчних проток;
гепатит;
краснуха, герпетична інфекція;
галактоземія;
корпускулярний гемоліз (мікросфероцитоз) з постмедикаментозною гемолітичною анемією.

Персистенція жовтяниці протягом місяця:

синдром товстої жовчі (після гемолітичних анемій);
холестаз від загального парентерального харчування;
гепатит;
Цитомегаловірусна хвороба (3)

Позитивні діагностичні елементи

Дефіцит UDP-GT призводить до зменшення кон'югації білірубіну, але не вважається основним фактором жовтяниці.

Здатність печінки новонародженого виводити кон'югований білірубін та інші аніони значно обмежена, що призводить до підвищення рівня білірубіну.

У новонародженого травна флора погана або відсутня, і процес зниження білірубіну не проводиться. У кишечнику новонародженого є b-глюкуронідаза, фермент, який гідролізує білірубін з утворенням некон'югованого білірубіну. Він може перейти в ентерогепатичну циркуляцію в процесі реабсорбції.

Виведення білірубіну обмежується такими факторами:

дефіцитний печінковий ліганд;
знижена печінкова кон’югація шляхом синтезу та низька активність UDP-GT;
затримка печінкової екскреції;
посилена ентерогепатична циркуляція білірубіну, в 6 разів інтенсивніша, ніж у дорослих.

Терапевтичний план за етіологією

Під час первинного обстеження пацієнт має «токсичний» вигляд, що може припустити сепсис або іншу основну патологію. Шкіру та склеру досліджуватимуть у відповідному світлі, бажано при природному світлі. Пацієнтам з більш меланізованою шкірою ретельно оглядають долоні та підошви. У пацієнтів з гіпербілірубінемією (2-3 мг/дл) жовтяниця може бути більш тонкою і може бути лише в склері. Жовтяницю слід добре диференціювати від каротенодермії, і в цьому випадку шкіра матиме досить оранжево-жовтий відтінок, особливо забарвлення буде на підошовно-долонному рівні, склера буде нормально забарвлена, а рівень білірубіну в сироватці крові буде нормальним. Блідість та/або зміни життєво важливих показників (тахікардія, гіпотонія) можуть свідчити про анемію, вторинну внаслідок масивної крововтрати або гемолізу. Великі гематоми можуть припускати позасудинний гемоліз як причину гіпербілірубінемії.

При пальпації живота гепатомегалія передбачає можливість гепатиту (вірусного, лікарського), який може бути причиною гіпербілірубінемії внаслідок гепатоцелюлярної дисфункції. Спленомегалія, з іншого боку, може припускати секвестрацію селезінки при серповидно-клітинній хворобі, портальній гіпертензії або аутоімунному гемолізі, який може виникати при системній червоній вовчаці. (4)

фототерапія

Це механізм детоксикації білірубіну за допомогою світлової енергії, щоб змінити його структуру і перетворити її на молекули, які можуть виводитися, навіть якщо процес зв’язування недостатній.

Фототерапія перетворює білірубін у жовті фотоізомери та безбарвні продукти окислення. Їх ліпофільність нижча, ніж білірубіну, і не потрібно виводити кон'югати печінки. Згодом світлочутливі ізомери виводяться головним чином із жовчю, а продукти окислення - головним чином із сечею.

Принцип фототерапії заснований на використанні люмінесцентних ламп з найкращою довжиною хвилі поглинання білірубіну (459 нм). Оскільки пропускання шкіри збільшується із збільшенням довжини хвилі, оптимальна довжина хвилі для фототерапії знаходиться в діапазоні 460-490 нм, що відповідає видимому спектру синього світла. Фототерапія не використовує ультрафіолетове світло (л обмінне переливання

Це вказується в таких випадках:

важка гемолітична жовтяниця, білірубін в пуповині> 6 мг/дл;
об'єктивована анемія пуповинної крові, Hb 0,5 мг/дл/год та сироватковий білірубін> 15 мг/дл у перші 48 годин життя.

Фармацевтичне лікування:

альбумін-1 г/кгс (5 мл 20% розчину) - пов'язує непрямий білірубін, щоб кон'югувати його з печінкою, при обмеженому застосуванні;
металопорфірини - вироблення білірубіну вважається низьким і вважається майбутнім препаратом для лікування прямої або непрямої білірубінемії при жовтяниці, проте досліджень новонароджених мало і обмежене використання;
індуктор фенобарбіталу-ферменту підвищує зв’язування білірубіну та стимулює активність UDP-GT. В даний час через високий ризик нейротоксичності використання фенобарбіталу, як правило, заборонено, що перевищує переваги метаболізму білірубіну.

Повертаючись до клінічного випадку

Перше, про що слід запитати в анамнезі, було б: "як довго це відбувалося, в якому контексті і чи було це пов'язано з лихоманкою/блювотою/стільцем або дуже рідко?"

Немовля перевищив вік, у якому могла з’явитися несумісність групи/резусу, жовтяниця при грудному вигодовуванні або фізіологічна жовтяниця. В анамнезі слід включати час початку жовтяниці, жовтяницю в сім’ї, групу крові (в системах AB0, Rh), наявність та титр материнських антитіл.

Якщо є сімейний анамнез, ми можемо включати до підозр: вроджений гепатит, гемоліз генетичних причин (спадковий сфероцитоз; ферментативні дефіцити: дефіцит G6PD, піруватіназа; гемоглобінопатії: таласемія, b-таласемія), синдром Гілберта, сімейний синдром Криглера-Найджарема (тип I та тип II), поліморфізм OATP-2.

Також, залежно від терміну вагітності, недоношені діти можуть бути схильними до тривалої жовтяниці. А пізні діти (від 34 до 36 тижнів і 6 днів) можуть мати труднощі з грудним вигодовуванням, що також може призвести до жовтяниці через зневоднення та недостатнє споживання калорій, що призводить до втрати ваги дитини. Недостатнє споживання їжі може спричинити уповільнення білірубіну та збільшення внутрішньопечінкового білірубіну.

У випадку недоношених дітей, яких тривалий час годували парентерально, жовтяниця може виникати частіше.

Також в рамках анамнезу можна встановити прийом препаратів (вітамін К, атропін), які можуть схилити до жовтяниці.

Клінічне обстеження може виявити петехії, гематоми, що може свідчити про екстравазацію крові і які можуть спричинити жовтяницю.

Залежно від інших клінічних ознак ми можемо визначити інші можливі діагнози, як от:

макросомія -> (діабетична мати) можливість неефективної поліцитемії або еритропоезу
пов'язане блювота -> можливий пілоричний стеноз, ілеус меконію або кишкова непрохідність
відсутність стільця -> можливість кишкової непрохідності
Синдром Дауна -> можливий гіпотиреоз
гепатомегалія -> вірусний або медикаментозний гепатит
спленомегалія -> секвестрація селезінки при серповидно-клітинній хворобі, портальній гіпертензії або аутоімунному гемолізі
пов'язані з цим пошкодження шкіри -> краснуха, герпетична інфекція
токсичний вигляд -> сепсис

Відповідно до лабораторні дослідження і ультразвукове дослідження можна визначити тип гіпербілірубінемії (непряма або пряма) та можлива обструкція жовчних проток. Будуть проводити аналізи крові: загальний аналіз крові, загальний, прямий та непрямий білірубін, лужна фосфатаза, печінкові ферменти (ALT, AST), INR, альбумін. Якщо є підозра на гіпотиреоз, тоді будуть додані Т3, Т4, ТТГ. Якщо до жовтяниці додані травні ознаки або якщо дитина віком маленька, буде взято сироваткові рівні Na, K, Cl. Крім того, якщо мати хворий на цукровий діабет, буде вимірюватися рівень цукру в крові, а при підозрі на сепсис може бути додана панель TORCH.

Після УЗД будуть встановлені можливі хірургічні діагнози.

Серед найбільш можливих причини жовтяниці можливо:

недостатнє споживання калорій і рідини,
меконієвої кишки або кишкової непрохідності,
гепатит,
гемоліз/гемоглобінопатії,
синдром товстої жовчі (після гемолітичної анемії),
обструкція жовчовивідних шляхів,
Синдром Гілберта/Синдром Криглера-Найджара.

План лікування

Залежно від кожного з найбільш вірогідних діагнозів, перерахованих вище, ми можемо скласти план лікування.

У разі недостатнього споживання рідини та калорій та залежно від того, наскільки сильно постраждала дитина, можна або не вводити регідратаційні інфузії, або його можна госпіталізувати до відновлення балансу. Матері буде повідомлено про правильне годування та годування груддю.

Терапевтичний план у разі меконієвої кишки або кишкової непрохідності буде адресований дитячому хірургу, який встановить відповідне хірургічне лікування.

У разі гепатиту буде визначена причина (вірусна чи індукована лікарськими засобами) та проведено відповідне лікування.

Якщо лабораторні дані вказують на гемоліз або гемоглобінопатію, такі як таласемія або серповидно-клітинна хвороба, лікування може бути встановлено спільно з дитячим гематологом і може включати від хронічного переливання крові до спленектомії, трансплантації гемопоетичних клітин, терапії хелатуванням заліза та лікування гідроксисечовини. (6,7)

Спазмолітичні засоби (дротаверин) застосовуються при спастичній етіології застою жовчі. Хірургічне лікування, як правило, відкладається якомога більше.

При жовчному холестазі з будь-якої причини, із підозрою або діагностикою холодоколітіазу, або первинного склерозуючого холангіту, або паразитарних інфекцій, або жовчних стриктур, рекомендується ERCP. (8)

План лікування діагностованого синдрому Гілберта є суворо симптоматичним, оскільки лікування не існує. У випадку синдрому Криглера-Найджара, залежно від типу захворювання, може бути встановлено кілька терапевтичних варіантів: фототерапія, плазмаферез, введення фосфату кальцію, трансплантація гепатоцитів або печінки, генна терапія (для типу I) та для типу II, оскільки рідше розвиваються неврологічні наслідки, пацієнтам може не знадобитися лікування гіпербілірубінемії, якщо це не впливає на якість їх життя; лікування включатиме введення фенобарбіталу. (9.10)