Триацетат уридину - новий антидот для лікування отруєння 5-фторурацилом
Том 27, номер 2
Остання зміна:
Вступ
Протипухлинне отруєння є відносно рідкісним явищем і часто є наслідком помилок у лікуванні. Клінічні наслідки можуть бути дуже серйозними, враховуючи низький терапевтичний індекс цього класу препаратів. Терапевтичні помилки, що виникають при протипухлинних операціях, можуть бути спричинені кількома факторами, такими як відсутність заходів контролю, недостатня обізнаність із дозуванням протипухлинних речовин залежно від поверхні тіла або недосвідченість деяких медичних працівників (1) .
Для деяких протипухлинних засобів доступні ефективні антидоти. Ці антидоти іноді використовують для терапевтичного використання в медичній онкології, що дозволяє використовувати більші дози протипухлинних засобів. Вони також можуть бути дуже корисними при випадковому отруєнні.
Отруєння 5-фторурацилом
5-фторурацил (5-FU) є широко використовуваним протипухлинним засобом для лікування колоректального раку та інших солідних пухлин. Це аналог піримідину, який має низький терапевтичний індекс і часто вводиться внутрішньовенним насосом у дозах, близьких до максимально переносимих доз. Кілька випадків випадкового отруєння 5-FU були опубліковані в медичній літературі. Щороку в США 5-FU отримують приблизно 275 000 пацієнтів як частину схеми хіміотерапії для лікування ракових пухлин, і серед цих випадків приблизно у 3% пацієнтів, які отримують лікування, розвиватимуться токсичні ефекти. Major. Пацієнти щороку помирають від токсичної дії 5-ФУ після передозування або випадкового введення занадто швидко (2). Клінічна токсичність 5-фторурацилу проявляється насамперед шлунково-кишковими та гематологічними ефектами.
5-FU - це піримідиновий аналог антиметаболіту, який після введення розділяється in vivo на два цитотоксичні метаболіти: фторуридин трифосфат (FUTP) та фтордезоксиуридин монофосфат (5-FdUMP). Протипухлинний ефект 5-FU головним чином пояснюється 5-FdUMP, який має інгібуючий ефект на тимідилат-синтетазу, фермент, який відіграє важливу роль у синтезі ДНК. Інший метаболіт, FUTP, включається в клітинну РНК і перешкоджає нормальному клітинному метаболізму. Небажані токсичні ефекти 5 - FU в основному пов'язані з клітинними ефектами FUTP (2) .
Після інтоксикації клінічна токсичність 5-ФУ проявляється протягом перших днів (від 3 до 7 днів) шлунково-кишковими ефектами: анорексія, нудота, блювота, діарея, виразки слизових оболонок, шлунково-кишкові кровотечі з зневодненням та електролітичними відхиленнями. Потім послідують гематологічні токсичні ефекти: агранулоцитоз та мієлосупресія із септицемією, що може призвести до смерті. Крім того, також повідомляється про периферичну нейропатію, кардіоміопатію та ураження шкіри (1). 5-FU є протипухлинним засобом, який має низький терапевтичний індекс, і його токсичність залежить як від загальної введеної дози, так і від швидкості введення. Повідомляється про тяжкі токсичні ефекти та летальні випадки при призначенні доз від 20 до 25 мг/кг. У дорослих доза 3000 мг, дана протягом години, вважається можливо летальною.
Триацетат уридину
На сьогодні жодного антидоту для лікування випадкової інтоксикації 5-ФУ немає. Лікування отруєнь було по суті допоміжною терапією. Проте вже кілька років відомо, що токсична дія 5-FU може бути зменшена у тварин шляхом введення уридину - природного піримідинового нуклеозиду, який є одним з чотирьох основних будівельних блоків РНК. Після введення уридин перетворюється на трифосфат уридину, який конкурує з токсичним метаболітом 5-FU, FUTP, за включення в РНК нормальних клітин організму. Отже, уридин може запобігати клітинній токсичності 5-ФУ для нормальних тканин шлунково-кишкового тракту та системи кровотворення. Цей захисний ефект уридину жодним чином не зменшує терапевтичну ефективність 5-ФУ через різне використання уридину між нормальними клітинами та раковими клітинами (3) .
Уридин не має необхідних характеристик, що може зробити його практичним протиотрутою для клінічного застосування. Це пов’язано з тим, що біодоступність перорального уридину низька, а його внутрішньовенне введення є проблематичним через можливість серйозних системних реакцій. Триацетат уридину є попередником уридину, який можна застосовувати перорально. Шлунково-кишковому всмоктуванню триацетату уридину сприяє підвищена розчинність жиру, що сприяє його транспортуванню через слизову оболонку кишечника. Після введення триацетат уридину деацетилюється до уридину. Його корисність як потенційного протиотрути 5-ФУ відома вже кілька років. Запропоновано використання уридину триацетату для підвищення толерантності до більших доз 5-ФУ, які можуть бути призначені для терапевтичного використання (4) .
Про корисність триацетату уридину як антидоту для лікування інтоксикації 5 - FU також повідомляється в інших місцях літератури. Резюме Bamat et al. (опубліковано в 2010 р.) повідомляє про серію з 28 пацієнтів, які отримували пероральний уридин-триацетат для випадкової інтоксикації 5-FU із швидкістю 10 грамів кожні 6 годин для загальних 20 доз. Усі проліковані пацієнти вижили з повним одужанням та значним зменшенням очікуваних шлунково-кишкових та гематологічних ефектів, включаючи одного пацієнта, який зазнав дії 5-FU у дозі, що в 10 разів перевищувала рекомендовану. Автор порівнює ці результати з історичною когортою з 43 пацієнтів із отруєнням 5-FU, які лікувались традиційно, з яких 39 пацієнтів померли (5) .
Висновок
5-фторурацил - це широко використовуваний протипухлинний засіб, який створює значні ризики при випадковому отруєнні. Триацетат уридину, попередник уридину, виявляється ефективним та безпечним антидотом для лікування отруєнь 5-FU. Швидке введення триацетату уридину може значно зменшити шлунково-кишкову та гематологічну токсичність, а також смертність, пов’язану з випадковим отруєнням 5-FU. Результати, отримані після введення триацетату уридину, здаються кращими порівняно з результатами, отриманими при підтримуючій терапії. Потрібні подальші клінічні дослідження для оцінки його ефективності як антидоту при отруєнні 5-FU.