Противиразкова терапія Класи лікарських препаратів

противиразкова

Противиразкові препарати діє патогенно, шукайте, намагаючись боротися з дисбалансом між факторами агресору та захисними факторами слизової, або викорінюючи інфекцію хелікобактер пілорі (HP).

Основними класами противиразкових препаратів є:

  • антациди
  • антисекретори: антихолінергічні засоби (неселективні та селективні), антагоністи рецепторів Н2, антигастрини, інгібітори протонної помпи (ІПП)
  • протектори слизової
  • анти HP антибіотики

  • факторами-агресорами є хлоргідропептична гіперсекреція (через гіперплазію або гіпертрофію парієтальних клітин, вагусну гіперстимуляцію, підвищену секрецію гастрину або гістаміну) та порушення моторики шлунка (антральний застій при пілоричному стенозі або діабетичному гастропарезі, дуоденогастральний рефлюкс). Секреція HCl є результатом діяльності парієтальних (оксинтетичних) клітин через протонний насос Н/К АТФаза. Секреторна активність стимулюється вагінально (через мускаринові рецептори), ендокринну (через гастрин, що виділяється G-клітинами) і паракрин (через гістамін), другі месенджери представлені іонами Са і цАМФ. Зменшення дії факторів-агресорів може бути досягнуто шляхом пригнічення секреції шлункової кислоти (ІПП, блокатори Н2, антихолінергічні засоби) та стимулюванням шлункової евакуації (прокінетики). Нейтралізацію кислотної секреції можна здійснити за допомогою антацидів. Соматостатин також корисний, оскільки він пригнічує аденилатциклазу, зменшує доступність цАМФ і, отже, зменшує активність протонної помпи.
  • захисні фактори представлені слизовим шаром (який буферизує соляну кислоту та пепсин), секрецією бікарбонату, багатою судинністю та швидким перетворенням клітин слизової. Підвищений захист шлунка здійснюється шляхом введення протекторів слизової оболонки та простагландинів (які збільшують місцеву судинність, стимулюють секрецію слизу та бікарбонату).
  • бактерія Helicobacter pylori діє шляхом синтезу ферменту - уреази - який розщеплює сечовину на вуглекислий газ та воду; утворений таким чином діоксид вуглецю підлужує шлункове середовище (утворює бікарбонат і підвищує рН), стимулюючи тим самим тім’яні клітини виділяти ще більше соляної кислоти; це створює замкнене коло, оскільки збільшення рН призводить до масового заселення травного тракту НР, а тривала стимуляція клітин призводить до збільшення популяції парієтальних клітин та погіршення виразки. Ерадикація HP-інфекції проводиться шляхом лікування антибіотиками протягом 14 днів метронідазолом/тинідазолом та тетрацикліном/амоксициліном/кларитроміцином. З'єднання вісмуту також мають пригнічувальну дію на HP, але їх не слід поєднувати з тетрацикліном, оскільки це знижує його біодоступність після перорального прийому.

Дія антацидів полягає у нейтралізації кислої шлункової секреції з подальшим підвищенням рН та пригніченні протеолітичної дії пепсину. На додаток до буферного ефекту кислотності шлунку, антациди можуть змінювати кишковий транзит (сполуки магнію викликають діарею, а ті, що мають запор з алюмінієм), і можуть підщелачувати сечу.

Залежно від ступеня всмоктування з просвіту шлунка в кров, антациди можуть бути:

  • системний: може викликати метаболічний алкалоз та кальцієво-лужний синдром (в умовах підвищеного споживання кальцію).
  • несистемний: не змінює кислотно-лужний баланс, не викликає алкалоз.

Антациди можуть спричиняти багато лікарських взаємодій за допомогою різних механізмів: підвищений рН може змінити біодоступність перорально введених препаратів, підлуговування сечі може змінити швидкість ниркового кліренсу деяких препаратів, а прискорений/порушений кишковий транзит може впливати на кишкову абсорбцію різних речовин. У зв'язку з цим рекомендується приймати будь-які інші ліки через 2 години після прийому антациду. Для збільшення часу дії антацидів на шлунок одночасно можуть вводитися піноутворюючі або антихолінергічні засоби. На додаток до використання при виразковій хворобі, антациди також показані при гастроезофагеальній рефлюксної хворобі, синдромі Золлінгера-Еллісона та для профілактики аспіраційної пневмонії у хворих на ІТС.

Основними антацидами є:

  • гідроксид алюмінію - несистемний антацид зі слабкою, повільною та тривалою дією. Побічні ефекти: запор, виснаження фосфатів, остеопороз, енцефалопатія та міопатія у разі ниркової недостатності, зниження біодоступності (за механізмом, що не залежить від шлункової алкалізації) ізоніазиду, тетрацикліну, індометацину, хлорпромазину, дигоксину та пропранолу.
  • магнію гідроксид - несистемний антацид з інтенсивною, швидкою та середньою дією. Побічні ефекти: діарея, депресія ЦНС.
  • харчова сода - системний антацид з швидкою, інтенсивною і короткочасною дією. Побічні ефекти: кальцієво-лужний синдром, підвищення артеріального тиску в серці.
  • карбонат кальцію - несистемний антацид з інтенсивною, швидкою та середньою дією. Побічні ефекти: відновлення секреції шлункової кислоти через посилену гастринемію, запор, алкалоз, гіперкальціурію (камені в нирках).

i) Гістамінергічні блокатори Н2 діють, блокуючи Н2-рецептори в тім'яних клітинах і запобігаючи ефекту гістаміну для стимулювання шлункової секреції. Знижується як базальна, так і нічна секреція соляної кислоти.

Основними представниками цього класу речовин є циметидин (відмовляються від нього, оскільки він має інгібуючу ферментну дію і може посилити дію інших препаратів, що вводяться одночасно, що метаболізуються в печінці: діазепаму, фенітоїну, карбамазепіну, теофіліну, хінідину, блокаторів кальцію, лабеталолу, пропранолу, метопрололу, метронідазол), ранітидин, фамотидин, нізатидин.

Побічними ефектами блокаторів Н2 є: головний біль, нудота, втома, безсоння, запаморочення, сплутаність свідомості, міалгії, шкірний висип, свербіж, антиандрогенні ефекти за рахунок збільшення секреції PRL (гінекомастія, галакторея, імпотенція), діарея/запор, тромбоцитопенія, артралгії, цитоліз печінки.

Гістамінергічні блокатори дають ввечері, перед сном. Вони також корисні при гастроезофагеальній рефлюксної хворобі, синдромі Золлінгера-Еллісона та преанестезії для зменшення ризику аспірації шлункового вмісту.

Еквівалентними дозами для блокаторів Н2 при активній виразці є циметидин 400 мг двічі на день, фамотидин 20 мг двічі на день, нізатидин 150 мг двічі на день або ранітидин 150 мг двічі на день. Щоб запобігти рецидиву, дози зменшують удвічі.

ii) Інгібітори протонної помпи (ІПП) працюють, блокуючи насос Н/К АТФ, що призводить до ефективного зниження секреції шлункової кислоти. ІПП показані при лікуванні виразки шлунка/дванадцятипалої кишки, гастроезофагеальної рефлюксної хвороби та синдрому Золлінгера-Еллісона. Інгібітори H/K АТФази є проліками: після всмоктування в кров вони проходять процес протонування (біологічно активна форма) і зв'язуються з тіоловими (-SH) групами залишків цистеїну в компоненті протонної помпи, якими вони блоків (блокада оборотна при введенні глутатіону). Період напіввиведення АТФази становить 18 годин, тому секреторна активність парієтальних клітин блокується більше ніж на 24 години.

Основними представниками класу є омепразол (він має ферментно-інгібуючу дію), лансопразол, пантопразол. Побічними ефектами є: вторинна гіпергастрінемія, гіперплазія слизової оболонки шлунка, шлунково-кишкові розлади (нудота, діарея, болі в животі), розлади центральної нервової системи (головний біль, запаморочення, сонливість), висип і минуще збільшення рівня трансаміназ.

ІПП дають вранці, перед сніданком. Еквівалентними дозами для ІПП є: езомепразол 40 мг/добу, лансопразол 30 мг двічі на день, омепразол 20 мг двічі на день, пантопразол 40 мг двічі на день або рабепразол 20 мг двічі на день.

iii) Парасимпатолітики зменшують базальну секрецію та стимулюють секрецію соляної кислоти, блокуючи мускаринові рецептори. Зниження швидкості спорожнення шлунку вигідно для виразки дванадцятипалої кишки, але ризиковано для виразки шлунка за відсутності антацидного захисту. Іншими недоліками антихолінергіків може бути те, що вони посилюють гастроезофагеальну рефлюксну хворобу (розслабляючи нижній сфінктер стравоходу) та зменшують секрецію слизу та бікарбонату.

Атропін, неселективну парасимпатолітичну речовину, відмовився від противиразкового лікування через побічні ефекти (сухість у роті - ксеростомія, мідріаз, підвищення внутрішньоочного тиску, погіршення зору, запор, утруднення сечовипускання, тахікардія) та безліч протипоказань (глаукома, аденома ГЕРХ, пілоричний стеноз). Далі послідували четвертинні амонієві сполуки - пропантелін, метантелін, бутантелін - які мали ефективність, подібну до атропіну, при зниженні секреції кислоти і зберігали лише побічні ефекти з боку травлення (запор, затримка спорожнення шлунка, сприяння гастроезофагеальному рефлюксу). Останнє покоління антихолінергіків - це селективні антагоністи мускарину - пірензепін та телензепін, які блокують лише мускаринові рецептори М1 у стінці шлунка.

Звичайні дози пірензепіну становлять 50 мг перорально 2-3 рази на день, а для телензепіну 3 мг/добу.

iv) Антигастрини - це речовини, що блокують рецептори гастрину в тім’яних клітинах. Представник класу - проглумід - блокує як гастринові, так і холецистокінінові рецептори. Звичайна доза становить 400 мг перорально 3 рази на день до основного прийому їжі.

v) Інгібітори карбоангідрази - такі як ацетазоламід - були відмовлені від противиразкової терапії. Механізм дії полягає у блокуванні карбоангідрази, ферменту, який втручається в процес утворення іонів Н, необхідних для синтезу HCl. Ацетазоламід також має протиепілептичні, сечогінні та протиглаукомні властивості. Побічні реакції можуть включати: парестезії кінцівок, астенія, сонливість, міалгії, алергічні реакції, дискразії крові.

vi) Аналоги простагландину мають як захисну дію (посилюють секрецію бікарбонату та слизу, покращують місцеву васкуляризацію), так і антисекреторну дію (інгібуючи аденілатциклазу, зменшуючи концентрацію цАМФ і, як наслідок, зменшуючи стимуляцію протонної помпи). Представники класу - мізопростол (PGE1) та енпростил (PGE2) - особливо показані при профілактиці та лікуванні виразок, спричинених НПЗЗ. Побічні ефекти можуть включати: діарею, нудоту, стимуляцію матки (окситоциковий ефект), гіпотонію. З обережністю застосовують пацієнтам із печінковою недостатністю, нирковою недостатністю, ішемічною хворобою серця або цереброваскулярними захворюваннями. Для профілактики виразок у НПЗЗ мізопростол вводять у дозах 200 г 3 рази на добу.

vii) Аналоги соматостатину (октреотид) імітують вплив СС (гормон, що виділяється як у мозку, так і підшлунковій залозі) - пригнічує секрецію ентеропанкреатичних пептидів (гастрин, серотонін, VIP, глюкагон, інсулін). Октреотид показаний при гастриномах (синдром Золлінгера-Еллісона, множинні виразки та атипова локалізація), при контролі важких крововиливів у верхній частині травлення, при інших шлунково-панкреатичних ендокринних пухлинах (VIPom, глюкагоном, інсулінома) та при акромегалії. Побічні ефекти можуть включати: порушення толерантності до глюкози, анорексія, нудота, блювота, здуття живота, біль у животі, діарея, рідко гепатит із жовтяницею.

Вони є речовинами, які сприяють захисним факторам на рівні слизової шлунка та надають цитопротекторну дію.

Основними представниками є:

Більшість хворих на виразку мають хелікобактерну інфекцію, тому викорінення палички є важливим компонентом лікування. Оскільки НР швидко розвиває резистентність, застосовують комбінації антибіотиків: метронідазол/тинідазол та тетрациклін/амоксицилін/кларитроміцин.

Для лікування HP позитивної виразки стандартизовано 2 схеми лікування:

1. Потрійна терапія (PO, 14 днів, швидкість ерадикації понад 90%): кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу + метронідазол 400 мг 3 рази на добу + ІЦП (езомепразол 40 мг/добу, лансопразол 30 мг 2 рази)/день, омепразол 20 мг двічі на день, пантопразол 40 мг двічі на день або рабепразол 20 мг двічі на день). Дози для інших антиГП антибіотиків складають амоксицилін 500 мг 3 рази на день або тетрациклін 500 мг 3-4 рази на день.

2. Четверна терапія: вісмуту 525 мг субсаліцилату додають до потрійної терапії 3-4 рази на день.

Лікування антибіотиками припиняється через 14 днів, решта продовжується протягом 4-8 тижнів. Оцінка терапії проводиться ендоскопічно (особливо якщо пацієнт має симптоматику в кінці терапії), і якщо виразкові ураження не закрилися пропорційно більше 50%, буде проведена біопсія (з підозрою на злоякісність); якщо виразка є доброякісною і не піддається лікуванню, буде проведена хірургічна резекція. Якщо інфекція HP зберігається, режим антибіотиків зміниться. Для ускладнень виразкової хвороби застосовуватимуть ендоскопічну або хірургічну терапію.

Для лікування негативної виразки HP (після НПЗЗ, синдрому Золлінгера-Еллісона, виразки стресу або пов'язаної з іншими станами) блокатори Н2 вводять протягом 4-8 тижнів при виразці дванадцятипалої кишки та 10-12 тижнів при виразці шлунка.