Протизастійні засоби для обличчя

(12) Опис винаходу для патенту Російської Федерації
Статус: станом на 27 вересня 2007 р. - завершено

(14) Дата публікації: 1995.12.10
(21) Реєстраційний номер заявки: 4493206/14
(22) Дата подання заявки: 1988.08.01
(45) Опубліковано: 1995.12.10
(56) Аналоги винаходу: G.R. Іваницький та Ф.Ф. Білоярцев - у кн. Медико-біологічні аспекти використання перфторуглеродних емульсій, Пущино, 1983, с. 34-37.
(71) Ім’я заявника: Дніпропетровський медичний інститут (АС)
(72) Ім’я винахідника: Усенко Людмила Василівна [АС]; Білоярцев Фелікс Федорович [UA]; Клигуненко Олена Миколаївна [UA]; Доронін Олександр Георгійович [UA]; Мікульська Світлана Костянтинівна [UA]; Петренко Валентина Григорівна [UA]
(73) Ім'я власника патенту: Дніпропетровський медичний інститут (АС)

Винахід відноситься до медицини і, зокрема, до препаратів протизастійної дії. Мета розширення галузі винаходу, що має протинабрякову дію. Перфтор використовується як протинабряковий засіб. Протизастійний ефект перфлуорану, який спостерігався в експерименті з моделювання важких пошкоджень черепно-мозкової системи у собак і підтверджений у клінічному дослідженні. Перфторан має здатність зменшувати набряк гліальних клітин кори головного мозку, зменшує судини периваскулярного набряку мозку, який діє на уражені клітини мозку. Запобігає дислокації стовбурових клітин у мозку. У той же час поліпшення реологічних властивостей крові запобігає розвитку ішемії в районах, віддалених від уражених ділянок. Винахід може бути використаний при лікуванні набряків-набряків мозку. 1-іл. 3 вкладка.

Винахід відноситься до лікарських засобів, зокрема до препаратів, що мають протинабрякову дію і які можуть бути використані для лікування набряку та набряку мозку.

Відомо, що "не існує нейрохірургів головного мозку, у яких на певному етапі розвитку або не післяопераційний курс розвинувся певний ступінь і форма цієї мозкової реакції" За сучасними уявленнями виділяють 4 патогенні форми набряку, набряк мозку: вазогенний, цитотоксичний, осмотичний, гідростатичний.

Основними драматичними наслідками для важкої черепно-мозкової травми (ДКТ) є перші дві форми. Суть морфологічних змін, пов’язаних з ними, пов’язана з накопиченням міжклітинної рідини (вільної води) з вазогенними набряками та з накопиченням внутрішньоклітинної рідини та пов’язаної міжклітинної рідини при цитотоксичному набряку. Найбільш несприятливим, важко даним сучасним методам інтенсивної терапії, є цитотоксичний набряк, що супроводжується набряком клітин мозку. Існувала чітка кореляція між тяжкістю клінічного перебігу черепно-мозкової травми та тяжкістю запалення головного мозку, яке переважає у перші 2 дні після травми.

В основі розвитку набряків - сильний набряк головного мозку при ЧМТ лежить порушення нейрогуморальних, фізико-хімічних обмінних процесів у клітині мозку в поєднанні зі зміною тонусу судин головного мозку та порушенням транспорту кисню в клітині.

Відомі методи лікування набряків, поліпшення реологічних властивостей крові мозку (використання низькомолекулярних декстранів), збільшення кисню в клітині (вдихання кисню, гіпербарична оксигенація). Їх недоліками є низька протинабрякова активність, що виражається повільним відновленням основної функції мозку свідомості, високою летальністю.

Серед найвідоміших протинабрякових засобів найближчою пропозицією є маніт (основний об'єкт). Однак недоліками відомих протинабряків є нерівномірне зневоднення різних відділів мозку. Крім того, нормальна тканина зневоднюється більшою мірою, ніж набряки, що полегшує вивих та нахил мозку.

Погіршення мікроциркуляції в головному мозку, пов'язане з порушенням реологічних властивостей крові (підвищена в'язкість, прискорення агрегації однорідних елементів), що відбувається у зв'язку зі зменшенням об'єму внутрішньосудинної рідини. Це може призвести до додаткової ішемії мозкової тканини. Крім того, збільшується проникність судинної стінки, і збільшується приплив рідини в мозкову тканину в ділянках мозку зі зменшеним гематоенцефалічним бар’єром.

Завданням винаходу є розширення асортименту продуктів з протинабряковою дією.

Це досягається застосуванням перфторанного деконгестанту, який вводять пацієнту з моменту надходження та виключення внутрішньочерепної гематоми, повільним внутрішньовенним введенням у дозі 3-5 мл/кг маси тіла зі швидкістю, що не перевищує 3 мг/хв. Одночасно і через 12-24 години після початку лікування проводиться вдихання кисню (8-10 л/хв). Повторне введення може перфторувати не більше двох разів в одній дозі з інтервалом між введенням не менше 24 годин.

Використання перфтору як протизастійного засобу в літературі не розкрито, що демонструє новизну та істотну відмінність запропонованого технічного рішення.

Малюнок ілюструє зміну частоти (RR), дихання (4D), артеріального тиску у собак з експериментальною черепно-мозковою травмою при використанні в лікуванні та без перфторанів, де етапи 1-5 обстеження та смужка відповідають часу вдихання кисню.

Протинабряковий ефект перфлуорану було продемонстровано при моделюванні важкої черепно-мозкової травми 60 собак, які не знеболювали чоловічої статі із середньою масою тіла 18,07 кг. 11 тварин утворили першу цілу групу і спостерігали, коли вони фіксували в експериментальному положенні час, рівний тривалості експерименту. 22 тварини потрапили до ІІ групи з невилікованою черепно-мозковою травмою. У 10 тварин III групи гострий посттравматичний період лікували інгаляцією кисню протягом 60 хвилин після травми. 17 тваринам, склади IV групи, лікування проводили внутрішньовенним введенням у краплях фторуглеродних емульсій перфторану зазначеними вище способами.

Під час експерименту процес продовжує контроль життєвих функцій тварини з їх періодичним графічним записом через 30 хвилин. вивчали одночасно функціональний стан наднирників, щитовидної залози, симпатоадреналової, гістамінореактивної, серотонінергічної систем, реологію крові (в'язкість, швидкість агрегації еритроцитів і тромбоцитів, еритрограми кислоти). В кінці експерименту тварин виводили з експерименту, тканини мозку піддавали гістохімічному та морфометричному аналізу.

У той же час при застосуванні для гострого лікування шляхом вдихання чистого кисню TBI протягом 60 хвилин після травми мозку, виявленої у відповідь на придушення потенційної амплітуди, лікування відбувається лише в пошкодженій півкулі та відбувається в області високочастотних вібрацій. Амплітуда низькочастотних коливань зменшується лише до третьої години після травми (табл. 2). І справді, тварини на тлі вдихання кисню активізувались у двигуні, частково відновили зіничний та захисний рефлекси, зменшили судомну активність. У 7 з 10 тварин було відновлено самостійне дихання. Спочатку рівень артеріального тиску знизився на 35% порівняно з початковим значенням, пізніше він залишався стабільним не лише завдяки вдиханню кисню, але і протягом 1,0-1,5 годин після його припинення. Гіпотонія різко зростала до 3 години після аварії. У відповідь на розвиток гіпотонії спостерігалося компенсаторне збільшення частоти серцевих скорочень (РР становив 67,5% від початкового стану), на 34% - збільшення тахіпное.

Щодо погіршення реологічних властивостей та загрози, ДВЗ показав збільшення тромбоцитів у периферичній крові на 27% від початку, прискорену їх агрегацію (62,5% від початкової) та повну відсутність процесу розпаду у більшості тварин під час уповільнення з 72, 9% швидкості агрегації еритроцитів.

Таким чином, протинабрякову дію препарату було встановлено експериментальними даними.

Стійкий протинабряковий ефект препарату був підтверджений під час клінічних випробувань препарату.

Для клінічного вивчення протизастійної дії перфтору було відібрано контингент пацієнтів, яким потрібен перфтор, за відомими показаннями.

Перфторан був включений до комплексної терапії 15 пацієнтів з важкою (тривалість коми не менше 6 годин з моменту травми) черепно-мозковою травмою. Перфторан Лікування цих пацієнтів було продемонстровано завдяки відомій властивості препарату зменшувати тяжкість тканинної гіпоксії будь-якого генезу.

Пацієнти отримували внутрішньовенно перфторан у дозі 5,3 мл/кг маси тіла зі швидкістю не більше 3 мл/хв з одночасною інгаляцією кисню (газоток 8-10 л/хв) протягом 12-24 годин.

Паралельне дослідження мозкової гемодинаміки (залежно від реоенцефалографії), функціональний стан клітин кори головного мозку (ЕЕГ) дозволило підтвердити протинабрякову дію перфторану при його клінічному застосуванні.

Досягнення жарознижуючого ефекту перфторану РЕГ контролюється шляхом реєстрації ЕЕГ на 1-й, 3-й, 5-й, 7-й, 10-й та 14-й день після травми мозку. Крім того, за показниками визначаються СГС, газоподібність крові, реологія крові, її киснево-транспортна функція, симпатоадреналовий стан, калікреїна-кінін, гістамінореактивна та серотонінергічна системи (рівень виводиться з сечею біогенних амінів та їх попередників та метаболітів).

Аналізуючи результати, слід зазначити, що жодному пацієнту не вводили перфторан з ускладненнями або побічними ефектами. З 15 пацієнтів з важкими травмами головного мозку 5 померли від пошкоджень головного мозку. Смертність у цій групі пацієнтів становила 33,3%, що на 8,3% нижче, ніж у контрольної групи. Це, разом із високим ступенем відновлення та збереження основної функції мозку свідомості, повністю пов'язане з протинабряковою дією перфтору. Позитивна динаміка клінічного перебігу нейротравми визначалася протинабряковою природою змін стану центральної нервової системи під впливом перфтору. Отже, вже через 5 днів після ураження за даними РЕГ, у більшості пацієнтів спостерігалася практична нормалізація церебральної гемодинаміки, відсутність венозного застою в півкулях мозку. У той же час кількість модельних патологічних хвиль різко зменшилася при переході частотного спектра до більш швидких коливань, з'явився ритм, покращилася стійкість модуляції, покращились зональні відмінності.

Стабілізація функціонального стану головного мозку та церебральна агемодинаміка зумовлена характером обміну біогенними амінами. Встановлено виражену нормалізацію виведення адреналіну та норадреналіну із збереженням їх запасів у вигляді дофаміну та допи. Це супроводжувалося значною активацією серотонінергічної системи, що проявлялось підвищенням екскреторного серотоніну, що свідчило про підвищення стійкості організму до травм загалом та про відсутність прогресуючого набряку мозку. У той же час на фоні перфтору склад газу в крові значно покращився, рівень лактату в крові знизився, що свідчило про зменшення тканинної гіпоксії порівняно з традиційним лікуванням. А також покращились реологічні властивості крові, в'язкість крові в судинах малого діаметру зменшилася внаслідок нормалізації процесів агрегації та розпаду тромбоцитів.

Приклад 1 Хворий М. 42 років (історія хвороби N 13412) був відправлений з місця події за 1 годину 10 хвилин. Механізм травмування, що падає з висоти 3 поверху, стан важкий. Кома I-II. Офтальмологічні рефлекси пригнічені, не викликаються постійно. Періодично виникає рухове збудження. Комплекс позитивних менінгеальних симптомів. Відбиття анісу відсутнє. Спинномозкова рідина забарвлена кров’ю. При поперековому проникненні тече під тиском 200 мм водяного стовпа. Діагноз: Комбінована травма. Важкі черепно-мозкові травми. Контуринг мозку. Субарахноїдальний крововилив. Відкритий перелом пор./3 лівого стегна. Через 9 годин після пошкодження розпочато внутрішньовенну інфузію перфтору на тлі вдихання кисню. Завершивши його через 1,5 години, пацієнт прийшов до тями. Доступний для словесного контакту. У наступні два дні були відновлені правильні поведінкові реакції, критика, адекватний двосторонній словесний контакт. На п’ятий день це адекватно, досить активно. Фокальної неврологічної симптоматики немає. Менінгеальний синдром, порушення терморегуляції відсутні. На сьомий день після травми пацієнта перевели в травмпункт за місцем проживання.

Таким чином, протинабряковий ефект перфтору проявився лише через 1,5 години після його введення.

З огляду на молодий вік жертв ТБТ, очевидно, що повернення до соціального життя, робота є одним із найважливіших і найгуманніших завдань. Поразка мозку через його високу важливість у всьому тілі людини призводить до серйозних порушень психічних процесів, таких як мова і розуміння, пам'ять і сприйняття, підрахунок і конструктивна діяльність. Утримуючи ці процеси під впливом протизастійної дії перфтору, велике соціальне значення препарату.

Таким чином, порівняльний аналіз показує, що перфторан має виражену протинабрякову дію завдяки тому, що препарат

Дегідрує головним чином гліальні клітини мозку і зменшує явище навколоклітинного набряку, запобігаючи набряку та вивиху стовбурових та середніх частин мозку;

покращує реологічні властивості крові за рахунок зниження в'язкості та зменшення периваскулярного набряку, тобто зменшення повноти мозку, що усуває явище церебральної ішемії в районах, далеких від уражень, та запобігає розвитку набряку мозку в неушкоджених зонах.

Вищевикладене дозволяє рекомендувати використання препарату на практиці неврології.

Застосування перфтору як протизастійного засобу.