Реактивація гепатиту В під час імуносупресії - Swiss Medical Journal
резюме
Вступ
Вірус гепатиту В (ВГВ) є основною причиною захворюваності та смертності у всьому світі. Близько третини населення світу має серологічні дані про наявну або минулу інфекцію ВГВ, і 5% населення, або 350-400 мільйонів людей, є хронічними носіями поверхневого антигену ВГВ (HBsAg). 1 У Європі поширеність хронічної інфекції гепатиту В становить від 0,1% в Ірландії до 7% у частині Туреччини. 2 У Швейцарії поширеність хронічної інфекції гепатиту В оцінюється в 0,7%. 3
Природний анамнез ВГВ залежить від складної взаємодії між вірусом та імунною системою господаря. Таким чином, менше 5% імунокомпетентних дорослих, інфікованих ВГВ, розвинуть хронічний гепатит В, тоді як до 90% інфікованих у перинатальному періоді переросте у хронічну інфекцію. 4
Завдяки цій взаємодії між господарем та вірусом, будь-яка ситуація, що знижує імунітет господаря, наприклад, введення імунодепресивних препаратів, ризикує призвести до реактивації ВГВ. Клінічні наслідки цієї реактивації вірусу часом нульові, але можуть також призвести до важкого гострого вірусного гепатиту, ускладненого печінково-клітинною недостатністю або навіть смертю.
З огляду на високу поширеність ВГВ та ризик вірусної реактивації під час введення імунодепресантів, будь-який лікар первинної ланки повинен бути ознайомлений з основами ведення цих пацієнтів.
Деякі визначення
Реактивація HBV - це чітко визначений синдром, що характеризується збільшенням віремії HBV (зазвичай більше 1 log10 МО/мл) у пацієнта, про якого відомо, що він має хронічну або навіть «вилікувану» інфекцію HBV (позитивні антитіла до HBs). 5 Однією з найпоширеніших причин реактивації ВГВ є зниження імунітету господаря, наприклад, імунодепресивними або ВІЛ-пов'язаними препаратами.
Ця вірусна реактивація може супроводжуватися спалахом гепатиту, а може не супроводжуватися спалахом, який клінічно проявлятиметься як збільшення рівня трансаміназ (як правило, більш ніж утричі перевищує вихідний рівень) та гістологічно як запалення та некроз печінкової паренхіми. 5
Патофізіологія
HBV - це вірус ДНК з круговим, частково дволанцюжковим геномом. Ген S кодує поверхневий антиген (HBsAg). Ген С кодує основний антиген (HBcAg), тоді як попередній білок стане антигеном e (HBeAg). Інші регіони кодують вірусну полімеразу та білок X.
У пацієнтів із пригніченим імунітетом природний анамнез хронічної інфекції HBV може відрізнятися від імунокомпетентного пацієнта. Механізми, що призводять до реактивації вірусів при імуносупресії, до кінця не вивчені, але включають зниження імунної відповіді, що містить реплікацію вірусу, та чутливий до кортикостероїдів сегмент вірусної ДНК, що стимулює реплікацію та транскрипцію вірусу. 7
Ситуації, пов'язані з реактивацією ВГВ
Багато клінічних ситуацій пов'язані з реактивацією ВГВ, включаючи коінфекцію ВІЛ, природний анамнез хронічної ВГВ інфекції, зараження іншими гепатотропними вірусами та, зрештою, імуносупресію. Тут ми зосередимося на імуносупресії, особливо в контексті імунодепресивних препаратів для контролю аутоімунних розладів або онкологічної хіміотерапії.
Хіміотерапія
В одній з перших перспективних серій, опублікованій у 1991 р., Із 100 китайських пацієнтів, які отримували індукційну хіміотерапію від лімфоми, у 48% пацієнтів, які раніше отримували HBsAg, і у 3% пацієнтів з негативним HBsAg розвинулася реактивація HBV. Серед 27 HBsAg-позитивних пацієнтів реактивація HBV була пов'язана з жовтяницею, печінково-клітинною недостатністю та смертністю у 22, 4 та 4% відповідно. 8 Чоловічий секс був єдиним фактором, пов’язаним із ризиком реактивації. Недавній систематичний огляд, що включав чотирнадцять досліджень та 475 HBsAg-позитивних пацієнтів, які отримували хіміотерапію без профілактики HBV, продемонстрував середній рівень реактивації 33% (24-88%) та смертність, пов'язану з реактивацією HBV, 7%. 9
Ритуксимаб, моноклональне антитіло проти CD20, що використовується в онкогематології, ревматології та імунології, створює високий ризик реактивації вірусу В. Ретроспективне дослідження 115 пацієнтів, які отримували лікування лімфоми за схемою на основі ритуксимабу, продемонструвало 80% рецидиву ВГВ показник у десяти позитивних хворих на HBsAg, включаючи одну смерть. 10 Крім того, у 4,2% пацієнтів з негативним HBsAg також розвинулися спалахи HBV, два з яких призвели до смерті (2,1% пацієнтів з негативним HBsAg).
Іншим головним фактором ризику реактивації HBV є алогенна трансплантація кісткового мозку. У HBsAg-позитивних пацієнтів реактивація вірусу HBV є майже універсальною. 11 Також є повідомлення про "зворотну сероконверсію", яка полягає у втраті антитіл до HBc та HBs та початку вірусемії HBV та HBsAg. Зверніть увагу, що у пацієнтів з трансплантацією кісткового мозку реактивація вірусу, а також зворотна сероконверсія з’явилися пізніше, до 1-3 років після трансплантації кісткового мозку. 5
Імуносупресія при неонкологічній патології
Реактивація HBV рідкісна в контексті лікування азатіоприном або кортикостероїдами з низькими дозами. Однак у контексті лікування метотрексатом було описано кілька випадків важких або навіть смертельних спалахів, особливо коли лікування припиняють. 5.12
Реплікація вірусу HBV збільшується при лікуванні кортикостероїдами. Під час лікування реплікація вірусу збільшується, а потім зменшується, коли лікування припиняється. Це зниження супроводжується збільшенням рівня трансаміназ з піком через 4-6 тижнів після припинення терапії кортикостероїдами. 13
Біологічні методи лікування застосовуються в ревматології, дерматології та гастроентерології та включають анти-TNFα та інші моноклональні антитіла, що блокують дію біопрепаратів, що беруть участь у запальному патогенезі багатьох захворювань. У перспективній серії пацієнтів із хворобою Крона, які отримували інфліксимаб, у двох із трьох HBsAg-позитивних пацієнтів розвинувся сильний спалах HBV, а один пацієнт помер. 14 Зверніть увагу, що загострення почалися після припинення лікування інфліксимабом. Повідомлення про випадки адалімумабу та етанерцепту також демонструють можливість реактивації ВГВ без летального результату, задокументованого на сьогодні. 15
Імунодепресія, пов’язана з трансплантацією органів, тісно пов’язана з реактивацією ВГВ. Ця спеціалізована тема тут далі обговорюватися не буде, оскільки ці пацієнти негайно потребують спостереження у спеціалізованому центрі.
Фактори ризику для реактивації ВГВ
Позитивний антиген HBe, а також високий рівень вірусемії HBV асоціюються з більш високим ризиком вірусної реактивації. Крім того, чоловіча стать, лікування ритуксимабом, гематологічні патології та трансплантація кісткового мозку - все це пов’язано з більш високим ризиком реактивації HBV.
Зручна підтримка
Європейське та американське гепатологічні товариства видали рекомендації щодо ведення хворих на ВГВ, які отримують імунодепресивну терапію. 16,17 Терапевтична стратегія, розроблена нижче (рисунок 1, таблиця 1), відповідає цим рекомендаціям, хоча вона адаптована до місцевого контексту.
Показання до профілактичного лікування ВГВ в контексті імуносупресії
Ризик спалаху ВГВ в контексті імуносупресії
Хто екранізувати ?
За погодженням з Європейською асоціацією з вивчення печінки (EASL) ми рекомендуємо проводити скринінг на ВГВ у всіх пацієнтів, які є кандидатами на хіміотерапію або імуносупресію, у тому числі з біологічними препаратами. 16 Скринінг повинен включати принаймні антиген HBs та анти-HBs та анти-HBc антитіла. Якщо один із цих маркерів позитивний, слід провести повний серологічний скринінг на ВГВ (ДНК ВГВ, HBeAg, анти-HBe Ab та, залежно від клінічної ситуації, скринінг на гепатит D).
Якщо тест на ВГВ негативний, настійно рекомендується вакцинація проти цього вірусу відповідно до плану вакцинації Федерального управління охорони здоров’я. 18
Незважаючи на рекомендації, скринінг на ВГВ до введення імунодепресантів далеко не універсальний. Наприклад, австралійське дослідження показало, що лише 19% онкологів тестували всіх пацієнтів на ВГВ до хіміотерапії, тоді як 69% північноамериканських ревматологів повідомляли про систематичний скринінг на ВГВ перед початком імуномодулюючої терапії. 20
Навіщо лікувати ?
Багато досліджень продемонстрували користь запровадження профілактичного лікування у пацієнтів із ризиком реактивації HBV в контексті імуносупресії. Систематичний огляд продемонстрував користь ламівудину, аналога нуклеозидів, у цьому контексті. Цей огляд включав чотирнадцять досліджень (два рандомізованих контрольованих дослідження, вісім перспективних когорт та чотири ретроспективні) з 275 пацієнтами в групі ламівудину та 475 пацієнтами контрольної групи. 9 Жоден пацієнт групи ламівудину не розвинув печінкової недостатності, пов’язаної з ВГВ, порівняно з 13% пацієнтів контрольної групи. Більше того, смертність від ВГВ становила 2% у групі ламівудину, але 7% у контрольній групі. У цьому огляді не повідомлялося про значні побічні ефекти ламівудину. 9
Таким чином, профілактичне лікування ВГВ ламівудином в контексті імуносупресії є ефективним, безпечним і простим у введенні (одна таблетка на день).
Кого лікувати ?
Ризик реактивації HBV залежить від типу та тривалості імуносупресії, факторів-господарів та природної історії HBV (Таблиця 1).
Хоча всі імунодепресанти потенційно збільшують ризик реактивації HBV, ми раніше відзначали вищий ризик, пов'язаний з певними методами лікування. Таким чином, лікування ритуксимабом, індукційна хіміотерапія для трансплантації кісткового мозку або лікування гематологічної злоякісної пухлини є важливими факторами ризику для реактивації ВГВ. Крім того, використання кортикостероїдів, особливо у поєднанні з хіміотерапією аплазії, також збільшує ризик реактивації. 5 Зверніть увагу, що чоловіча стать також є незалежним фактором, що збільшує ризик реактивації ВГВ.
Ризик вірусної реактивації також залежить від вірусологічного профілю господаря. Позитивні пацієнти з HBsAg з позитивною віремією (високий ризик реактивації, таблиця 1) мають більш високий ризик реактивації і, як правило, повинні отримувати противірусну профілактику. Негативні до HBsAg, позитивні до антитіл до HBc та ДНК-негативні суб’єкти можуть отримати користь від ретельного моніторингу трансаміназ та вірусемії HBV кожні один-три місяці. Починати противірусне лікування слід у разі реактивації вірусу або спалаху гепатиту. Деякі експерти рекомендують профілактичне противірусне лікування нуклеозним (t) ідичним аналогом у цих пацієнтів при застосуванні ритуксимабу або при наявності злоякісної гемопатії, враховуючи значний ризик реактивації. 16 За пацієнтами з позитивними антитілами проти HBs без вірусу HBsAg або HBV можна клінічно спостерігати, хоча повідомлялося про описані випадки зворотної сероконверсії (див. Вище).
На практиці основними чинниками ризику, згаданими вище, є ситуації з високим ризиком реактивації, що вказує на профілактичне лікування (табл. 1). Ситуації з помірним ризиком реактивації є менш чіткими ситуаціями, коли показання для противірусної профілактики повинні бути індивідуалізованими для кожного пацієнта, а ситуації з низьким ризиком реактивації, як правило, не вказують на профілактичне лікування (рис. 1). У ситуаціях середнього ризику, якщо не призначено профілактичне лікування, показано ретельне клінічне та лабораторне спостереження. Крім того, є певне свідчення для швидкого лікування пацієнта, який розвиває вірусну реактивацію або навіть спалах гепатиту під час імуносупресивної терапії. У разі важких рецидивів з гепатоцелюлярною недостатністю пацієнта слід госпіталізувати та обговорити переведення до спеціалізованого центру.
Як лікувати ?
Якщо показання до початку профілактичного лікування для реактивації HBV зберігаються, лікування слід розпочинати негайно, по можливості з настанням імуносупресії. Насправді, рандомізоване дослідження, яке оцінювало превентивне противірусне лікування порівняно із симптоматичним (або лікування, розпочате під час реактивації вірусу, або спалах гепатиту), продемонструвало рівень тяжкого гепатиту, пов'язаного з ВГВ, 0 проти 36% на користь профілактичного лікування. 21
Найбільш вивченим противірусним препаратом для профілактичного лікування ВГВ є ламівудин, особливо у систематичному огляді, згаданому вище. 9 Однак ризик розвитку мутантних віріонів, резистентних до ламівудину, обмежує його застосування до ситуацій із низькою віремією (16). На відміну від цього, пацієнти з високою віремією HBV та/або тривалою тривалістю імуносупресії повинні отримувати користь від противірусних препаратів, що спричиняють незначну вірусну стійкість (наприклад, ентекавір або Важливо зазначити, що інтерферон, як правило, протипоказаний у цих ситуаціях.
Тривалість противірусної профілактики залишається предметом дискусій. У проспективному дослідженні у 46 позитивних хворих на HBsAg, які отримували ламівудин протягом імуносупресії з подальшим медіаною 3,1 місяця після припинення імуносупресії, предикторами вірусної реактивації при припиненні лікування ламівудином були високі віруси ВГВ (> 2000 МО/мл, відносний ризик 16!) перед початком прийому ламівудину та HBeAg позитивний. 22 На практиці противірусне лікування слід продовжувати протягом 12 місяців після припинення прийому імунодепресантів, особливо у ситуаціях з високим ризиком реактивації вірусу. Крім того, тривалість противірусного лікування повинна, очевидно, враховувати незалежні показання імуносупресії.
Висновок
Вірусна реактивація та спалахи ВГВ, що відбуваються в контексті імуносупресії, мають значну захворюваність та смертність. Цю захворюваність можна запобігти простими заходами та незначними побічними ефектами. Будь-яке введення імунодепресивних препаратів повинно рефлекторно шукати потенційну інфекцію HBV та обговорити запровадження профілактичного лікування HBV у разі позитивного скринінгу. У разі сумнівів або складної ситуації висновок фахівця виправданий.
Практичні наслідки
> Будь-який пацієнт, якому загрожує імунодепресивне лікування, повинен пройти обстеження на наявність ВГВ (принаймні HBsAg, анти-HBs та анти-HBc антитіла)
> Якщо скринінг негативний (анти-HBs, HBsAg та анти-HBc антитіла негативні), слід запропонувати вакцину проти гепатиту В
> Якщо HBsAg позитивний і буде введено значну імуносупресію, слід запропонувати профілактичне лікування для запобігання реактивації HBV
> Більшість пацієнтів, які перебувають на профілактиці ВГВ, повинні отримувати нуклеозний (t) ідентичний аналог, який, як відомо, має незначну вірусну стійкість (наприклад, ентекавір або тенофовір). Інтерферон найчастіше протипоказаний у цьому контексті
> Тривалість противірусного лікування становить дванадцять місяців після закінчення імуносупресії