Революція в генетиці - Sciences et Avenir

Опубліковано 05.10.2020 о 9:00

Розкривши структуру подвійної спіралі ДНК в 1953 році, хіміки Френсіс Крик і Джеймс Уотсон відкрили широке поле досліджень для біології. Відтоді кожне відкриття пролило світло на неймовірну складність стільникового обладнання. Оскільки ідея всемогутнього гена поступається ідеї екологічно модульованого геному.

Зразок перед екраном, що показує результати ДНК.

Наукова фототека/ABO/Наукова фототека через AFP

Ця стаття взята зі спеціального випуску № 191 "9 наукових революцій, які перетворюють світ" від жовтня/листопада 2017 року. Історія генетики, розказана генетиком Антоніном Морійоном.

Історично слово ген з’явилося на початку 20 століття, задовго до ДНК. У той час це стосувалося основної одиниці спадковості: передачі фізичних характеристик від одного покоління до наступного. Саме австрійський чернець Грегор Мендель вперше поклав свій палець на це явище в 19 столітті. Працюючи над горохом, він показав, що такі персонажі, як колір цих бобових, передаються нащадкам, дотримуючись певних правил. Наприклад, певні ознаки проявляються лише після декількох схрещувань, що є ознакою того, що основна інформація є біполярною, складається з дублікатів генів, деякі з яких виражаються переважно. Але носій цієї інформації залишався таємничим до середини 20 століття.

Крик, Ватсон і подвійна спіраль ДНК

Не те, що ДНК не була ідентифікована, але її зв’язок з генами не був очевидним. Це був швейцарський біолог Фрідріх Мішер, який у 1869 р. Першим виявив у ядрі клітин речовину, дуже багату на фосфор. Слідом за ним німець Альбрехт Коссель продемонстрував, що ця речовина складається лише з чотирьох азотистих основ: аденін, цитозин, тимін та гуанін. Як могла така проста молекула нести всю складність генетичної інформації? Білки, дуже різноманітні, численні, здавались набагато кращими кандидатами! Звідки великий скептицизм, коли в 1944 році команда канадця Освальда Евері (прочитайте поле нижче) показує, що патогенний характер бактерії може передаватися іншій, вводячи ДНК першої в другу. Протягом десятиліття цей результат буде пов’язаний із забрудненням зразків білками. Ні в якому разі ДНК не може бути опорою генетичної інформації !

Освальд Евері, піонер генетичних маніпуляцій

Цей американський лікар (1877-1955) першим показав, що ДНК є опорою спадковості. З 1923 року, перебуваючи в лікарні Інституту Рокфеллера в Нью-Йорку, він зацікавився бактеріями. Зокрема, до пневмококів Diplococcus pneumoniae. Є два штами, один зернистий і нешкідливий, що називається R; інший гладкий і смертельний, відомий як С. У 1944 році він витягує ДНК із штаму S і вводить її у штам R, який раптово стає смертельним. Таким чином, він є першою людиною в історії, яка здійснила генетичні маніпуляції. Однак до його результатів не ставились серйозно лише через десять років з відкриттям структури подвійної спіралі ДНК. Він помер за сім років до присудження Нобелівської премії за це відкриття. Але на його честь кратер на Місяці отримав його ім’я.

Все зміниться з виходом на сцену двох хіміків, британця Френсіса Крика та американця Джеймса Уотсона. У 1953 році, натхненні, зокрема, роботами Розалінд Франклін (прочитайте портрет нижче), вони описали структуру подвійної спіралі ДНК. Гігантський стрибок, який дозволяє їм зрозуміти, як цю інформацію можна відтворити і, перш за все, розшифрувати: ДНК кодується, її можна прочитати триплетом або кодоном. Кожна комбінація трьох азотистих основ відповідає амінокислоті, будівельному елементу білків. У 1961 році французи Франсуа Якоб і Жак Моно використали цей результат, щоб закласти основи молекулярної біології. Вони формулюють теорію "потоку інформації". За їхніми словами, гени, що переносяться ДНК, транскрибуються у месенджер-РНК (із ефемерним терміном життя), які потім використовуються клітинною машиною для виробництва білків - це називається трансляцією. Розвиток цієї догми представляв наукову революцію. Однак він є неповним, принаймні на двох рівнях.

Історично кажучи, слово ген з’явилося на початку 20 століття, задовго до ДНК. У той час це стосувалося основної одиниці спадковості: передачі фізичних характеристик від одного покоління до наступного. Саме австрійський чернець Грегор Мендель вперше поклав свій палець на це явище в 19 столітті. Працюючи над горохом, він показав, що такі персонажі, як колір цих бобових, передаються нащадкам, дотримуючись певних правил. Наприклад, певні ознаки проявляються лише після декількох схрещувань, що є ознакою того, що основна інформація є біполярною, складається з дублікатів генів, деякі з яких виражаються переважно. Але носій цієї інформації залишався таємничим до середини 20 століття.

Крик, Ватсон і подвійна спіраль ДНК

Не те, що ДНК не була ідентифікована, але її зв’язок з генами не був очевидним. Це був швейцарський біолог Фрідріх Мішер, який у 1869 р. Першим виявив у ядрі клітин речовину, дуже багату на фосфор. Слідом за ним німець Альбрехт Коссель продемонстрував, що ця речовина складається лише з чотирьох азотистих основ: аденін, цитозин, тимін та гуанін. Як могла така проста молекула нести всю складність генетичної інформації? Білки, дуже різноманітні, численні, здавались набагато кращими кандидатами! Звідси великий скептицизм, коли в 1944 році команда канадця Освальда Евері (див. Рамку нижче) показала, що патогенний характер однієї бактерії може передаватися іншій, вводячи ДНК першої в другу. Протягом десятиліття цей результат буде пов’язаний із забрудненням зразків білками. У будь-якому випадку ДНК не може бути опорою генетичної інформації !

Освальд Евері, піонер генетичних маніпуляцій

Цей американський лікар (1877-1955) першим показав, що ДНК є опорою спадковості. З 1923 року, перебуваючи в лікарні Інституту Рокфеллера в Нью-Йорку, він зацікавився бактеріями. Зокрема, до пневмококів Diplococcus pneumoniae. Існує два штами, один зернистий і нешкідливий, що називається R; інший гладкий і смертельний, відомий як С. У 1944 році він витягує ДНК із штаму S і вводить її у штам R, який раптово стає смертельним. Таким чином, він є першою людиною в історії, яка здійснила генетичні маніпуляції. Однак до його результатів не ставились серйозно лише через десять років з відкриттям структури подвійної спіралі ДНК. Він помер за сім років до присудження Нобелівської премії за це відкриття. Але на його честь кратер на Місяці отримав його ім’я.

Все зміниться з виходом на сцену двох хіміків, британця Френсіса Крика та американця Джеймса Уотсона. У 1953 році, натхненні, зокрема, роботами Розалінд Франклін (прочитайте портрет нижче), вони описали структуру подвійної спіралі ДНК. Гігантський стрибок, який дозволяє їм зрозуміти, як цю інформацію можна відтворити і особливо розшифрувати: ДНК кодується, її можна прочитати триплетом або кодоном. Кожна комбінація трьох азотистих основ відповідає амінокислоті, будівельному елементу білків. У 1961 році французи Франсуа Якоб і Жак Моно використали цей результат, щоб закласти основи молекулярної біології. Вони формулюють теорію "потоку інформації". За їхніми словами, гени, що переносяться ДНК, транскрибуються у месенджер-РНК (із ефемерним терміном життя), які потім використовуються клітинною машиною для виробництва білків - це називається трансляцією. Розвиток цієї догми представляв наукову революцію. Однак він є неповним, принаймні на двох рівнях.

Розалінд Франклін, блискуча дослідниця, позбавлена власних колег

Як і Освальд Евері, вона померла, коли в 1962 році Нобелівська премія з медицини нагородила трьох чоловіків за відкриття структури ДНК. Якщо його ім’я майже не згадувалося переможцями, його внесок все ж був вирішальним. Дійсно їй ми зобов'язані першою рентгенографією цієї молекули. Народилася в 1920 році в Лондоні, Розалінд Франклін - блискуча дитина, яка лише демонструє прогалини в музиці. У 1938 році вона вступила до Кембриджського університету, де на той час числовим клаузусом дозволялося приймати лише 300 жінок (для понад 5300 студентів).

Якщо хтось із них, отримавши грант на дослідження, вирішить одружитися, вона втрачає фінансування. Також Розалінд Франклін відмовляється від ідеї створити сім’ю. У 1945 р. Вона здобула ступінь доктора фізики та хімії та поїхала працювати у Францію, де протягом трьох років вивчила рентгенівську дифрактометрію. Метод, який, повернувшись до Великобританії в 1951 р., Вона застосувала для вивчення ДНК. Вона отримує вирішальні фотографії, які, без її відома, будуть показані Джеймсу Уотсону. Останній викриє разом з Френсісом Криком у 1953 р. Структуру подвійної спіралі ДНК, ідею, яка лунала в повітрі місяцями, але Розалінда Франклін відмовилася оприлюднювати її без експериментальної впевненості. Вона померла в 1958 році, у віці 37 років, від раку, ймовірно пов'язаного з надмірним опроміненням рентгенівськими променями.

Понад 100 000 генів, експресованих у загадковій РНК

Перш за все, не всі гени кодують білки. Послідовність геному людини, проведена між 1991 і 2001 роками, показала, що 98% останнього не було використано для цього завдання. Зовсім недавно, у 2012 році, стверджувалося, що з усіх виявлених генів (близько 40 000) лише половина використовується для виробництва цих основних живих елементів. Сьогодні ми говоримо про понад 100 000 генів - виражених у РНК, що все ще є загадковими - які ніколи не перетворюються на білки і які можуть відігравати роль у регуляції геному.

Крім того, хоча вважалося, що потік генетичної інформації може йти лише в одному напрямку - від ДНК до білка, тепер відомо, що РНК також можуть регулювати експресію ДНК, активувати або інактивувати певні гени, не кодуючи білки. Це відображається, серед іншого, поняттям "епігенетика".

Епігенетичні маркери можуть бути використані для запам'ятовування, щоб клітина, тканина, особина та його нащадки краще адаптувалися до навколишнього середовища та швидше реагували. Візьмемо приклад з нестачі їжі. Коли клітина переживає дефіцит, обмін речовин адаптується. Експресія геному модифікована, деякі гени інактивовані, інші активовані, так що в майбутньому клітина зберігає запаси або швидше реагує на дефіцит. Однак ці епігенетичні маркери та пов’язана з ними інтерпретація геному можуть передаватися наступним поколінням, які також зберігатимуть їжу набагато краще, хоча вони ніколи не відчували цих недоліків. Згідно з деякими дослідженнями, це може допомогти пояснити розвиток проблем ожиріння в західних країнах. Проте екстраполяція на людей залишається широко обговорюваною, особливо для груп населення, предки яких зазнали голоду.

Що менш суперечливо, ми знаємо, що у бджіл саме епігенетика, а не генетика, головним чином модулює долю особин. Робітники та королеви мають однаковий геном. Але маток годують по-різному, маточним молочком, і вони розвивають унікальні фізичні характеристики, довголіття та функціональність. Там епігенетика набуває повного значення і відкриває запаморочливі перспективи.

Таким чином, епігенетичний знак - це інформація, що успадковується, яка не впливає на послідовність ДНК і може передаватися без вихідного стимулу. І що є оборотним: це навіть частина його визначення. Однак ця оборотність не є очевидною. Якщо нам вдасться повернутися у минуле до дорослих клітин і провести їх диференціацію (зокрема, індуковані плюрипотентні клітини), вихід залишається дуже низьким. Є складний бар’єр, який потрібно подолати. Ви повинні уявити собі геном ембріональної клітини, як мармур, скинутий на вершину гори і який починає спускатися по схилу. Під час свого розвитку він потрапляє в одну з долин, все далі віддаляється від інших і зупиняється на дні гори. Звичайно, теоретично вона може змінити долину або піднятися на вершину гори, але для цього знадобиться трохи енергії. Багато енергії! Епігенетичний бар’єр трохи схожий. Він встановлюється поступово, поки не породить різні і стабільні типи клітин. Оскільки це важливий момент, гнучкість, яка надається геному епігенетичними механізмами, дуже обмежена. Один або кілька поліцейських, досі загадкових, стежать.

Вічна дискусія між вродженим і набутим

Демонстрація цих механізмів повинна зробити нас скромними та обережними перед генетичною революцією. Таким чином, з моєї точки зору, пошук генів, схильних до певної поведінки (злочинність, гомосексуалізм) або до певних захворювань, мало сенсу або взагалі не має сенсу. Експресується не тому, що присутній ген. Крім того, рідкісними є захворювання, керовані одним геном. Реальність набагато складніша. Що стосується екстраполяцій поведінки, вони повертають нас до вічної дискусії між вродженим і набутим. Наведу лише один приклад, особливо жваві дискусії навколо аутизму, де зіштовхуються дві школи: шляхом карикатури, прихильників набутого ("це винна мати") та прихильників природженого ("існує ген, схильний до аутизму" і ми знайдемо лікування, щоб його «вилікувати»). Я дуже підозрілий до генетичних або загальновизнаних інтерпретацій. Реальність, безперечно, полягає в поєднанні цих двох підходів.

Відкриття ДНК та відкриття потоку інформації стали неймовірним науковим проривом. Ентузіазм був тотальний. Були Нобелівські премії. Ми запустили телемарафони, уявляючи собі можливість подолати рідкісні хвороби. Десятиліттями пізніше ми просунулися до інструментів, до концепцій, але ніхто не зцілився. За винятком агрономії та ГМО, соціальні виплати, зокрема медичні, не надійшли. Ще ні. Речі можуть змінитися з появою методів редагування геному, таких як Crispr-Cas9 (див. Рамку нижче). Цей інструмент може прокласти шлях для широкомасштабних маніпуляцій з генетикою живих організмів з колосальними агрономічними та медичними перспективами, але перш за все основними етичними питаннями, які обов’язково повинні бути вирішені на рівні суспільства.

Обіцянки Crispr-Cas9, коректора геному

ЛЕКСИКОН

Амінокислота

Молекула, що складається з вуглецю, водню, кисню та азоту. Існує 500 різних, 149 з яких можна використовувати у складі білків.

РНК месенджера

Копія порції ДНК.

Індуковані плюрипотентні клітини

Спеціалізовані клітини для дорослих перетворюються на незрілі клітини, здатні диференціюватися.

Епігенетика

Набір механізмів, що дозволяють модулювати експресію генів протягом декількох поколінь без модифікації генетичної послідовності.

Геном

Сукупність генетичного матеріалу, що міститься в організмі. Він складається з самих генів, що переносяться подвійною спіраллю ДНК.

Білок

Молекула, що синтезується в клітинах і складається з більш-менш довгої ланцюга амінокислот. Це основний будівельний матеріал усіх живих клітин.

Інтерв’ю Вівіан Тівент

Щоранку отримуйте безкоштовні оновлення новин