Рідкісні захворювання виявляють невідомий механізм перетравлення жиру - звіт про інновації

механізм

Імунофлуоресцентні мікроскопічні зображення органоїдів з DAPI (синій) та LD540 (жовтий) у пацієнта з дефіцитом DGAT1 Йорік М ван Рейн

Щоб жир засвоївся з нашої їжі, він повинен пройти через низку складних біохімічних реакційних ланцюгів. Молекули жиру, що складаються з гліцерину та трьох жирних кислот (отже, також називаються тригліцеридами), спочатку повинні бути розбиті на їх компоненти, щоб клітини слизової оболонки кишечника поглинали їх.

У цих клітинах тригліцериди відновлюються і упаковуються в дрібні транспортні частинки, що виділяються в кров. Якщо ці процеси травлення жиру порушуються, це може мати руйнівні наслідки.

Це було показано у десяти дітей із шести сімей, які страждали на ІХС і, отже, від сильної діареї та/або блювоти від народження. Після того, як ряд традиційних методів лікування виявився неефективним, нарешті був покликаний Каан Бозтуг, директор Інституту рідкісних та недіагностованих захворювань Людвіга Больцмана (LBI-RUD) та асоційований керівник дослідницької групи Молекулярної медицини CeMM Австрійської академії наук.

У співпраці з Медичним університетом Інсбрука, Університетським медичним центром Утрехта та Медичною школою Університету Анкари вчені провели секвенування ДНК на генетичному матеріалі пацієнта та виявили мутації гена білка діацилгліцерол ацилтрансферази 1 (DGAT1) . Дослідження було опубліковане в журналі Gastroentorology. (DOI: 10.1053/j.gastro.2018.03.040)

DGAT1 - фермент, який відповідає за останній етап утворення тригліцеридів у клітинах слизової оболонки кишечника. Дослідникам вдалося довести, що мутації гена DGAT1, виявлені у пацієнтів, призвели до зменшення або повністю припинення вироблення білка в клітинах.

Подальші експерименти показали, що ці клітини не змогли правильно використовувати жири для свого метаболізму. Крім того, дослідники змогли виростити кишкові органоїди - мініатюризовані та спрощені структури з органоподібними властивостями - з біопсій пацієнтів і спостерігати за наслідками генетичного дефекту і тут.

"Кишкові органоїди є чудовими модельними системами для дослідження захворювань шлунково-кишкового тракту", - пояснює Ріко Арді, докторант LBI-RUD та CeMM і співавтор дослідження. «Разом з іншими експериментальними підходами вони дозволили з’ясувати генетичну причину та молекулярні механізми цієї рідкісної хвороби. Наші результати в цілому показують роль DGAT1 у здоровому метаболізмі ліпідів ".

Дослідження є ще одним доказом того, що генетичний аналіз для пацієнтів із вродженими захворюваннями робить важливий внесок у розробку відповідної допомоги та терапії. Робота також показує загальну важливість досліджень рідкісних захворювань, які в багатьох випадках не тільки допомагають постраждалим пацієнтам, але й надають нові знання про біологію людини.

"Дослідження рідкісних захворювань часто виявляє основні процеси у фізіології людини і допомагає нам знаходити методи лікування у випадках, коли звичайні підходи не дають результатів", - додає Каан Бозтуг. «Спочатку пацієнти з дефіцитом DGAT1 отримували дієту без жиру, за допомогою якої травлення пацієнтів нормалізувалося. Тим часом дослідники з LBI-RUD працюють над більш конкретними, персоналізованими методами лікування таких спадкових захворювань більш цілеспрямовано в майбутньому ".

Дослідження "Кишкова недостатність та аберрантний ліпідний обмін у пацієнтів з дефіцитом DGAT1" було опубліковане в журналі Gastroenterology у липні 2018 р. DOI: 10.1053/j.gastro.2018.03.040

Автори: Jorik M van Rijn #, Rico Chandra Ardy #, Zarife Kuloğlu #, Bettina Härter #, Désirée Y. Van Haaften-Visser #, Hubert van der Doef, Marliek van Hoesel, Aydan Kansu, Anke HM van Vugt, Marini Thian, Freddy TM Кокке, Ана Кроло, Мер'єм Кечелі Башаран, Несліхан Гюркан Кая, Айсель Унлусой Аксу, Букет Далгич, Фіген Озкай, Зерен Баріс, Ренате Кайн, Едвін К.А Стіртер, Класке Д. Ліхтенбельт, Маартен П.Г. Massink, Karen J Duran, Joke B.G.M Verheij, Dorien Lugtenberg, Peter G.J Nikkels, Henricus G.F. Брауер, Хенкджан Веркаде, Рене Шенстра, Барт Шпее, Едвард Е.С. Nieuwenhuis, Paul J. Coffer, Andreas R Janecke, Gijs van Haaften, Roderick H.J. Хоувен, Томас Мюллер *, Сабіне Міддендорп * і Каан Бозтуг * (# співавтори, * автори останнього з них).

Фінансування: Це дослідження фінансували Австрійська академія наук, Ювілейний фонд OENB, Нідерландська організація з наукових досліджень та Європейська дослідницька рада (ERC).

Каан Бозтуг вивчав медицину в Дюссельдорфі, Фрайбурзі та Лондоні, перш ніж закінчити докторську ступінь у Іена Кампелла в Науково-дослідному інституті Скріппса (Ла-Холла, США). Він закінчив клінічну підготовку та докторантуру у Крістофа Клейна в Ганноверській медичній школі. У 2011 році він прийняв посаду керівника групи в CeMM і є доцентом кафедри педіатрії Віденського медичного університету. Він є керівником Віденського центру рідкісних та недіагностованих захворювань CeRUD та керівником Діагностичного та дослідницького центру Джеффрі Моделя у Відні в дитячій лікарні Св. Анни та Віденському медичному університеті. Каан Бозтуг очолював Інститут рідкісних та недіагностованих захворювань Людвіга Больцмана (LBI-RUD) з 2016 року.

Науково-дослідний центр молекулярної медицини CeMM Австрійської академії наук - це міжнародний, незалежний та міждисциплінарний дослідницький центр молекулярної медицини під науковим керівництвом Джуліо Суперті-Фурга. CeMM базується на медичних вимогах та включає фундаментальні дослідження та клінічну експертизу з метою розробки інноваційних діагностичних та терапевтичних підходів для точної медицини. Основними напрямками досліджень є рак, запалення, порушення обміну речовин та імунітету, а також рідкісні захворювання. Дослідницький корпус інституту розташований у кампусі Медичного університету та Віденської загальної лікарні. www.cemm.at

Інститут рідкісних та недіагностованих захворювань Людвіга Больцмана (LBI-RUD) був заснований Товариством Людвіга Больцмана у квітні 2016 року у співпраці з Науково-дослідним центром молекулярної медицини CeMM Австрійської академії наук, Віденським медичним університетом та дослідженнями раку дітей Св. Анни. Основна увага в дослідженні LBI-RUD зосереджена на розшифровці рідкісних захворювань кровотворення, імунної системи та нервової системи - ця робота не тільки формує основу для розробки індивідуальних підходів до терапії безпосередньо постраждалих, але також надає унікальні та нові уявлення про Біологія людини. Метою LBI-RUD є створення скоординованої програми досліджень з урахуванням досвіду організацій-партнерів, яка включає та враховує не лише наукові, а й соціальні, етичні та економічні аспекти рідкісних захворювань.

Якщо у вас є які-небудь питання, будь ласка, звертайтесь:

Маг. Вольфганг Дайбле
Менеджер зі зв’язків із ЗМІ