Римонабант покращує профіль серцево-метаболічного ризику у осіб із ожирінням або надмірною вагою

резюме

РІО (римонабант при ожирінні та пов’язані з ним розлади) - це велика програма дослідження фази 3 (L 6600 пацієнтів, яким слід 1-2 роки), що оцінює ефективність та безпеку римонабанту (5 або 20 мг/добу), першого антагоніста CB1-рецепторів ендоканабіноїдна система у пацієнтів із ожирінням або надмірною вагою із супутніми захворюваннями або без них (РІО-Європа та РІО-Північна Америка), з нелікованою дисліпідемією (РІО-ліпіди) або з діабетом 2 типу, що отримує метформін або сульфаніламід (РІО-діабет). Систематично, порівняно з плацебо, рімонабант 20 мг/добу збільшує втрату ваги, зменшує окружність талії, підвищує рівень холестерину ЛПВЩ, зменшує тригліцеридемію, знижує резистентність до інсуліну та зменшує поширеність метаболічного синдрому. Приблизно половина величини спостережуваних ефектів, включаючи збільшення адипонектину, не залежить від втрати ваги, що свідчить про периферичну внутрішню активність римонабанту.

Вступ

Серцево-судинні захворювання залишаються основною причиною захворюваності та смертності в промислово розвинутих країнах. Хоча декілька класичних факторів ризику, таких як гіперхолестеринемія, артеріальна гіпертензія або куріння, дедалі краще контролюються, ми повинні з жалем появляти нові фактори ризику щодо ожиріння, поширеність яких зростає у всіх країнах. 1,2 Абдомінальне ожиріння тісно пов'язане з метаболічним синдромом та діабетом 2 типу, двома незалежними факторами ризику ішемічної хвороби серця та цереброваскулярних захворювань. 3,4 На додаток до сприяння гігієно-дієтичним заходам, особливо у молодих суб'єктів, слід шукати нові фармакологічні підходи, здатні сприяти зниженню ваги та поліпшенню кардіо-метаболічного профілю людей із ожирінням та надмірною вагою. 5-8

Римонабант як потенційне нове лікування ожиріння та метаболічного синдрому вже коротко було представлено в огляді. 14 Метою цієї статті є подання короткого викладу чотирьох великих проспективних контрольованих досліджень, спрямованих на демонстрацію ефективності застосування римонабанту у пацієнтів із ожирінням або надмірною вагою в рамках програми RIO (Rimonabant при ожирінні та пов'язані з цим розлади). Після представлення короткого викладу чотирьох окремих досліджень та підсумовування ефективності та безпеки римонабанту, ми представимо коротко- та середньострокові клінічні перспективи щодо цього нового препарату при лікуванні пацієнтів із надмірною вагою або ожирінням з високим серцево-метаболічним ризиком.

Опис програми розслідування РІО

Дослідження РІО-Європа

Rio-Europe 15 включав 1507 пацієнтів із ожирінням (ІМТ L 30 кг/м 2), із або без супутніх захворювань, або із надмірною вагою (ІМТ L 27 кг/м 2) з дисліпідемією та/або артеріальною гіпертензією (лікувались чи ні) (таблиця 1) . Після одного року спостереження втрата ваги була значно більшою при застосуванні 20 мг римонабанту, ніж при плацебо (- 6,6 проти - 1,8 кг); ця різниця відбилася на окружності талії (- 6,5 проти - 2,4 см). Під час останнього візиту 50,9% випробовуваних втратили щонайменше 5% своєї початкової ваги та 27,4% принаймні 10% на 20 мг римонабанту, порівняно з 19,2% та 7,3%, відповідно, при плацебо (pl 0,001). Порівняно з групою плацебо, група прийому римонабанту у дозі 20 мг демонструвала значне підвищення рівня холестерину ЛПВЩ на 8,9% (p l 0,001) та зниження концентрації тригліцеридів на 15,1% (p l 0,001) (таблиця 2). Крім того, група прийому римонабанту у дозі 20 мг демонструє значне зниження рівня цукру в крові та інсулінемії натще, а також зниження індексу резистентності до інсуліну HOMA. Незначне зниження артеріального тиску не було значним.

Це дослідження тривало другий рік за тією ж схемою рандомізації. Різниця у втраті ваги та зменшенні окружності талії, яка спостерігалася протягом року між групою, яка приймала 20 мг римонабанту, та групою плацебо зберігалася протягом двох років. Це те саме для різних метаболічних поліпшень, які не зникають, незважаючи на стабілізацію ваги. Навпаки, позитивний вплив на концентрацію холестерину ЛПВЩ, резистентність до інсуліну та толерантність до глюкози, як правило, посилюється протягом другого року лікування римонабантом 20 мг. Повні результати цього другого року моніторингу ще не опубліковані.

Дослідження РІО-Північна Америка

Ріо-Північна Америка 16 включала 3040 пацієнтів з тими ж критеріями включення, що і RIO-Europe, описаними в таблиці 1. Знову ж таки, через рік спостереження втрата ваги (- 6,3 проти - 1,6 кг) та зменшення в обсязі талії (- 6,1 проти - 2,5 см) були значно більшими при застосуванні римонабанту 20 мг, ніж при плацебо. Під час останнього доступного відвідування протягом першого року частка суб'єктів, які втратили щонайменше 5% своєї початкової ваги (48,6 проти 20,0%) або щонайменше 10% своєї початкової ваги (25,2 проти 8, 5%), становила від 2 до втричі вище при застосуванні 20 мг римонабанту, ніж при плацебо (pl 0,001). У порівнянні з групою плацебо, група прийому римонабанту у дозі 20 мг демонструвала збільшення рівня холестерину ЛПВЩ на 7,2% (р л 0,001) та зниження концентрації тригліцеридів на 13,2% (р л 0,001) (таблиця 2). Крім того, група прийому 20 мг римонабанту демонструє значне зниження інсулінемії натще та індексу резистентності до інсуліну HOMA.

Це дослідження тривало протягом другого року, але з новою рандомізацією наприкінці першого року. Суб'єкти, які продовжували приймати римонабант, підтримували вагу та метаболічні переваги, що спостерігалися протягом першого року, тоді як суб'єкти, рандомізовані на плацебо, відновлювали втрачену вагу, проте, не перевищуючи початкову вагу наприкінці другого року спостереження. У групі прийому 20 мг римонабанту підвищення рівня холестерину ЛПВЩ, яке спостерігалося протягом першого року, ще більше посилилося протягом другого року спостереження (р л 0,001 проти вихідного рівня), незважаючи на відсутність додаткової втрати ваги.

Дослідження РІО-ліпідів

Дослідження РІО-діабету

RIO-Diabetes 18 оцінив ефективність та безпеку застосування римонабанту у 1045 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу із зайвою вагою або ожирінням, які отримували метформін (65%) або сульфонілсечовину (35%), рівновага яких була недосконалою (включаючи HbA1c від 6,5 до 10%) (Таблиця 1 ). Порівняно з плацебо, 20 мг римонабанту призводить до більшого зменшення маси тіла (- 5,3 проти - 1,4 кг) та окружності живота (- 5,2 проти - 1,9 см). Рівень HbA1c збільшився з 7,2% до 7,3% при застосуванні плацебо і знизився з 7,3% до 6,7% при застосуванні 20 мг римонабанту (різниця 0,7%, pl 0,001, порівнянно з метформіном або сульфонілсечовиною). Через рік 42,9% пацієнтів, які отримували 20 мг римонабанту проти 20,8%, які отримували плацебо (р л 0,001), досягли значення HbA1c 6,5%. У підгрупі пацієнтів з початковим рівнем HbA1c M 8% абсолютне зниження HbA1c після одного року лікування римонабантом у дозі 20 мг досягло 1,1% (проти 0,3% при плацебо). Нарешті, порівняно з плацебо, рімонабант у дозі 20 мг викликає 8,4% збільшення рівня холестерину ЛПВЩ, зниження рівня тригліцеридів на 16,4%, зниження систолічного артеріального тиску на 2,3 мм рт. Ст. Та зменшення приблизно на 25% hs-CRP (всі суттєві відмінності) (Таблиця 2).

Короткий зміст ефективності

Важливо пам’ятати, що у всіх дослідженнях програми РІО ефективність римонабанту оцінювали щодо вимірювань, проведених під час рандомізації, тобто вже після чотирьох тижнів низькокалорійної дієти. Однак цей період обкатки вже призвів до зменшення ваги та покращення різних серцево-метаболічних параметрів (крім холестерину ЛПВЩ). Отже, якби ці початкові модифікації були також враховані, величина сприятливих ефектів, що спостерігаються з римонабантом, була б лише набагато важливішою за абсолютною величиною. Це також стосується групи плацебо, коли результати, отримані протягом одного року, далеко не мізерні, що свідчить про якість досліджень щодо базової гігієни та дієтичного догляду.

Чотири клінічні випробування програми RIO дають надзвичайно стабільні результати, з кожним разом більші ефекти при застосуванні римонабанту 20 мг/добу порівняно з тими, що реєструвались при застосуванні плацебо (табл. 2). При цьому дозуванні основна кінцева точка, а саме втрата ваги, суттєво відрізняється від того, що спостерігається при плацебо у чотирьох дослідженнях, в тому числі у діабетичної популяції, яка, як відомо, є більш стійкою до лікування схуднення. Відсоток пацієнтів, яким вдалося втратити 5% або 10% від початкової ваги у групі, що приймає 20 мг римонабанту, множиться на два-три порівняно з групою плацебо. Поряд із втратою ваги спостерігається значне зменшення окружності талії, що є клінічним маркером ожиріння живота. 3 Взагалі кажучи, різниця ваги тіла в один кг перетворюється на різницю в окружності талії майже на один см.

Дисліпідемія, класично пов’язана з ожирінням та метаболічним синдромом, дуже суттєво покращується в чотирьох дослідженнях РІО: підвищення рівня холестерину ЛПВЩ становить 8–9% порівняно з тим, що спостерігалося при плацебо, а зниження концентрації тригліцеридів - 12–16%. . Рівень холестерину, що не є ЛПВЩ, також був значно знижений у всіх дослідженнях, як і загальний коефіцієнт холестерину/ЛПВЩ. З іншого боку, загальна холестеринемія та концентрація холестерину ЛПНЩ суттєво не відрізняються при застосуванні римонабанту 20 мг/добу та при плацебо. Дослідження RIO-Lipids 16, однак, показало, що розподіл частинок ЛПНЩ сприятливо модифікується в групі римонабантів з меншою часткою дрібних і щільних ЛПНЩ (атерогенних частинок) і більшою часткою великих часток ЛПНЩ (менш атерогенних) у порівнянні до варіацій, що спостерігаються при плацебо.

Артеріальний тиск знизився більше у групі, яка приймала 20 мг римонабанту, ніж у групі плацебо. Різниця є значною для систолічного артеріального тиску в двох дослідженнях, в яких проводились набори суб’єктів із підвищеним судинним ризиком, а саме у пацієнтів з дисліпідемією з РІО-ліпідів 17 та хворих на діабет з РІО-діабету. 18 Post-hoc аналіз усіх досліджень РІО показує, що зниження артеріального тиску, яке спостерігається при застосуванні римонабанту в дозі 20 мг, безпосередньо пов’язане із спостерігається втратою ваги. Ця різниця у 2-3 мм рт. Ст., Очевидно поміркована, швидше за все, допоможе поліпшити серцево-судинний прогноз цих осіб із ожирінням, враховуючи результати великих епідеміологічних досліджень або досліджень, проведених у галузі артеріальної гіпертензії.

Таким чином, римонабант 20 мг у поєднанні з гігієнічними та дієтичними заходами покращує різні компоненти, що беруть участь у визначенні метаболічного синдрому: обхват талії, тригліцериди, холестерин ЛПВЩ, рівень цукру в крові натще і систолічний артеріальний тиск. Тому не дивно, що поширеність метаболічного синдрому більше зменшилась у групі, яка отримувала 20 мг римонабанту, порівняно з групою, яка отримувала плацебо (зменшення приблизно на 50% при застосуванні 20 мг римонабанту порівняно з приблизно 20% при плацебо у трьох дослідженнях РІО, проведених у недіабетичні суб’єкти). Нарешті, рівні hs-CRP, параметра, тісно пов’язаного з метаболічним синдромом, який розглядається як незалежний маркер серцево-судинного ризику, вимірювали у RIO-ліпідів 18 та у RIO-діабеті; 19 вони зменшились значно більше у групі, що приймала 20 мг римонабанту, ніж у групі плацебо, тим самим підсилюючи загальний позитивний ефект римонабанту на кардіо-метаболічний профіль ризику.

Зведення безпеки

Outlook

З огляду на результати програми РІО, Комітет з лікарських засобів для людського використання Європейського агентства з оцінки лікарських засобів (EMEA) видав позитивний висновок щодо дозволу на продаж римонабанту 20 мг із зазначенням "Лікування пацієнтів із ожирінням (ІМТ M 30 кг/м 2) або надмірної ваги (ІМТ L 27 кг/м 2) з пов'язаними факторами ризику, такими як діабет 2 типу або дисліпідемія, у поєднанні з дієтою та фізичними вправами" . Цікаво, що в цьому повідомленні чітко згадується той факт, що половина спостережуваних поліпшень рівня холестерину ЛПВЩ, рівня тригліцеридів та рівня HbA1c не залежить лише від втрати ваги.