Синдром Прадера-Віллі

Синдром Прадера-Віллі - це генетичний стан, спричинений дисфункція деяких генів хромосоми 15. Найчастіше частина хромосоми 15, успадкована від батьківської лінії, відсутня. Хромосоми - це спосіб конденсації та розташування генетичного матеріалу (ДНК) усередині клітини. Кожна людина має 46 хромосом у всіх своїх клітинах, за винятком репродуктивних клітин: 44 аутосомні хромосоми (по 22 від кожного з батьків) та 2 статеві хромосоми (XX або XY). Оскільки генетичний код кодує молекули зі специфічними функціями, відсутність групи активних генів змінить функціональні можливості організму.

Клінічні прояви Типовими для синдрому Прадера-Віллі є важке смоктання та гіпотонія (надмірне розслаблення м’язів) у дитинстві, а в дитячому віці гіперфагія (надмірний апетит), ожиріння, порушення сну. Синдром асоціює субнормальний інтелект та розлади особистості - впертість, гнів, компульсивну повторювану поведінку. Зовнішній вигляд цих пацієнтів типовий: вузьке чоло з маленьким трикутним ротом і мигдалеподібними очима.

Синдром Прадера-Віллі неможливо вилікувати. Лікування цього стану проводиться протягом усього життя і включає спорт, дієту, поведінкову терапію. До них можна додати введення статевих гормонів та гормону росту.

ожиріння і його ускладнення є основною причиною смерті людей з синдромом Прадера-Віллі. [1, 2]

Причини та фактори ризику

Синдром Прадера-Віллі є наслідком генетичних змін хромосоми 15. Генетичні зміни можуть бути:
• Приблизно 70% між справами це має місце делеція генів, що належать до хромосоми 15 батьківського походження. Подібні гени в материнській ДНК інактивовані, так що функції цих генів повністю порушені.
• У всіх інших випадках генетичний дефект представлений однородженою материнською дизомією. Ці пацієнти успадковують дві копії материнської хромосоми 15, а батьківська хромосома, та з активними генами, відсутня.
• Дуже рідко спорадичні мутації, такі як транслокації, можуть впливати на гени, специфічні для цього синдрому.

Деякі клінічні прояви синдрому Прадера-Віллі зумовлені дисфункцією генів, відповідальних за вироблення малих ядерних РНК. Він має безліч функцій, включаючи участь у виробництві інших типів молекул РНК. У той же час відсутність певної групи генів (SNORD116), здається, безпосередньо пов'язана з появою ознак та симптомів у цьому стані, хоча достеменно невідомо як. Втрата гена OCA2 відповідає за відсутність пігменту в шкірі та волоссі - симптом, який іноді присутній при синдромі Прадера-Віллі.

Синдром Прадера-Віллі не успадковується від батьків або попередні покоління, за винятком виключно (передача мутацій делеції або транслокації). [2]

Ознаки та симптоми

У немовлячому віці такі ознаки та симптоми говорять про синдром Прадера-Віллі:
• Гіпотонія
• Витримати важко
• Легкий плач, безсилий
• Гіпоплазія статевих органів (клітор, мошонка або крипторхізм)

Крім того, придбання рухів відкладається на вік дитини, і гіперфагія та ожиріння починають проявлятися з раннього дитинства.
Діти та підлітки з Прадером-Віллі мають низький зріст через дефіцит гормону росту. Розлади поведінки часто зустрічаються в цьому віці і можуть включати: впертість, різкі перепади настрою, компульсивну поведінку.

Інтелект цих пацієнтів, як правило, ненормальний. Деякі пацієнти з Прадером-Віллі демонструють нав'язливу поведінку щодо їжі, вдаючись до вживання відходів або продуктів із простроченим терміном харчування, вживання замороженої їжі; з’їдаючи велику кількість за короткий період, існує ризик втоплення, але також і гострого розширення шлунка.

Порушення сну є загальним явищем і може включати безсоння, надмірну денну сонливість і, що ще гірше, апное сну.

Більшість пацієнтів із синдромом Прадера-Віллі мають гіпогонадизм. У хлопчиків це проявляється гіпоплазією мошонки та крипторхізмом (80-90%). У дівчат при клінічному обстеженні часто залишають поза увагою малі статеві губи. Майже всі пацієнти з цим станом безплідні.

Діагностичний

Клінічна

Синдром Прадера Віллі має основні, другорядні та ад'ювантні клінічні діагностичні критерії.

Основні критерії (По 1 балу):
• Центральна гіпотонія в грудному віці
• Труднощі з всмоктуванням або збільшення затримки
• Прискорене збільшення ваги у дітей 1-6 років
• Затримка психомоторного розвитку або розумова відсталість
• Гіпогонадизм
• Характерні фації: вузький лоб, мигдалеподібні очі, вузький фланець носа, маленький рот, нижня орієнтація

Незначні критерії (По 0,5 бала):
• Дитяча млявість/зменшення рухів плода
• Зріст нижчий за норму в середині підліткового віку
• Езотропія та/або короткозорість
• Гіпопігментація
• В’язка слина
• Маленькі пальми і рослини
• Вузькі кисті з прямим ліктьовим краєм
• Порушення сну та/або апное сну
• Порушення артикуляції слів
• Нав'язливе защемлення шкіри

Критерії ад'юванту (вони не мають сенсу, але можуть керувати діагностикою):
• Зниження блювотного рефлексу
• Підвищена стійкість до болю
• Дефект теплової релаксації, остеопороз, надниркова недостатність
• Сколіоз або кіфоз
• Спеціальна здатність розв’язувати головоломки

Ці критерії дуже вказують на захворювання, коли:
• До 3 років: отримується мінімум 5 балів, з них 3 основних критеріїв
• Понад 3 роки: отримується мінімум 8 балів, з них 4 основних критеріїв

На основі цих критеріїв, розроблених тоді, коли тестування молекулярної генетики було не так широко доступним, було сформульовано ряд вікових симптомів для керівництва діагнозом. Вони були виведені з аналізу пацієнтів із параклінічно підтвердженим синдромом Прадера-Віллі. Коли всі симптоми присутні в певному віці, молекулярне тестування виправдане для підтвердження діагнозу.

Цукровий період:
• Труднощі смоктання
• Помітна гіпотонія

Період маленької дитини (2-6 років):
• Гіпотонія
• Затримка фізичного та інтелектуального розвитку

Інтервал 6-12 років:
• Гіпотонія може зберігатися; в іншому випадку це виявляється у фоновому режимі
• Центральне ожиріння через гіперфагію
• Затримка фізичного та інтелектуального розвитку

У період статевого дозрівання та в зрілому віці:
• Центральне ожиріння через гіперфагію
• Інтелектуальна відсталість середньої та середньої тяжкості
• Гіпоталамічний гіпогонадизм та/або порушення поведінки [3, 4]

параклінічно

Генетичне тестування - точний діагноз

Хромосомний аналіз та FISH
Хромосомний аналіз із використанням флуоресцентної гібридизації in situ є «класичним» і більш доступним методом діагностики синдрому Прадера-Віллі. Він не дуже чутливий, виявляючи 65-75% пацієнтів з цим синдромом.
Цей метод також може бути використаний для пренатальної діагностики, коли інвазивний скринінговий метод (амніоцентез, біопсія ворсин хоріона) припускає наявність синдрому плода.

Метилювання ДНК
Аналіз структури метилювання ДНК може діагностувати близько 99% синдромів Прадера-Віллі, незалежно від механізму генетичного дефекту. Однак цей метод має недолік у неможливості розрізнити 3 типи синдрому, який необхідний для генетичного консультування та оцінки клінічної тяжкості захворювання.

Оцінка ускладнень та супутніх захворювань

Дисфункція гіпоталамуса майже завжди присутні у цих пацієнтів вимагає оцінки:
• IGF-1 (інсуліноподібний фактор росту або соматомедин С), необхідний для діагностики карликовості
• Гормони щитовидної залози, кортикостероїди та гормональна вісь гіпоталамо-гіпофіза
• Статеві гормони та гонадотропіни

Ще однією супутньою захворюваністю є гіпопітуїтаризм, що вимагає рентгенологічних та ендокринологічних досліджень.

оцінка око Періодична операція необхідна, оскільки близько 60-70% пацієнтів пов’язують косоокість. Міопія також часто зустрічається у цих пацієнтів, крім труднощів у навчанні. [3, 4]

Лікування

Синдром Прадера-Віллі не має лікувального лікування. Терапевтичний підхід передбачає лікування вікових симптомів та їх ускладнень.

У немовлят можуть сприяти спеціальні методи та засоби правильне харчування і нормальний розвиток ваги. З цього періоду можна розпочати специфічну фізіотерапію для боротьби з гіпотонією та стимулювання набуття рухових навичок.

крипторхізм вона рідко проходить самостійно, найчастіше потрібен хірургічний або гормональний підхід. Це може повторитися після орхідопексії, що вимагає періодичної перевірки наявності яєчок в мошонці.

Дієта та фізичні вправи - це основні заходи, які слід вживати через 2-4 роки або коли вони починаються переїдання. Ожиріння є основним ускладненням захворювання, з дуже високою смертністю у цих пацієнтів. Крім того, профілактика ожиріння також, здається, зменшує ризик діабету типу 2. Підтримання ваги тіла у фізіологічних межах є клінічною метою, незалежно від часу діагностики. Щоб забезпечити адекватну вагу та оцінити заходи, вжиті в цьому відношенні, необхідно розраховувати щомісячний індекс маси тіла у немовлят, двічі на рік до віку 10 років, а потім щороку. Через підвищений ризик розвитку остеопороз, може знадобитися добавка кальцію та вітаміну D.

Лікування за допомогою соматотропін лікує карликовість, але також благотворно впливає на стимуляцію м’язової маси та зменшення жирової тканини. Наслідки цього виду лікування корисні до повноліття. Терапія заміщення статевих гормонів викликає появу специфічних для віку вторинних статевих ознак. Однак використання тестостерону суперечливе через вплив цього гормону на настрій.

Логопедична терапія може знадобитися багатьом дошкільнятам. Менеджмент порушення поведінки досягається поведінковою терапією, а обсесивно-компульсивні симптоми можна полегшити за допомогою інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Іноді защемлення шкіри може приймати важку форму, особливо у пацієнтів із ожирінням. Інфікування часто защемленої області може ускладнитися целюлітом, що вимагає лікування антибіотиками. [3, 5]