Ризики та переваги замісної гормональної терапії в постменопаузі різняться
резюме
Кількість жінок, які живуть після менопаузи, щороку збільшується. Управління цими пацієнтами залишається справжньою дилемою для значної частини лікарів. Ефекти замісної гормональної терапії залишаються суперечливими, особливо стосовно серцево-судинного ризику та впливу на ризик переломів. Протягом п’яти років декілька епідеміологічних досліджень посіяли плутанину у свідомості ряду лікарів, які ЗМІ передавали широкому загалу. Особливо якщо мова йде про взаємозв’язок раку молочної залози та гормональної терапії. Як підходити до співвідношення ризик-користь гормонального лікування з нашими пацієнтами ?
Вступ
Замісна гормональна терапія (ЗГТ) вже більше 20 років знаходить своє місце в офіційній медицині для лікування клімактеричних розладів. Але також у тривалому лікуванні для профілактики остеопорозу та серцево-судинних захворювань.
Але у пацієнтів виникає питання, приблизно протягом п’яти років, про яке ЗМІ наполягають: слід чи не приймати естроген під час менопаузи ?
Для медичного світу, розширеного до своїх меж, іноді коливаючись у своїх переконаннях, виникає питання, чи слід лікувати безсимптомного та здорового пацієнта ЗГТ ?
Штурхаючись між розбиваючими новинами захисників ЗГТ та вбивць, лікар, як і пацієнт, уже не знає, у що вірити.
Клімактеричні розлади
Приблизно від 60% до 75% жінок різною мірою відчувають симптоми менопаузи. Припливи та нічне потовиділення - єдині загальновизнані симптоми, які швидко реагують на лікування естрогеном. Під час лікування близько 40% жінок можуть мати симптоми після п’яти років і 20% після десяти років. 1
Після менопаузи стінка піхви стає тоншою та атрофічнішою. Це часто призводить до сухості піхви та диспареунії. Системна або місцева гормональна терапія виправляє цю ситуацію, одночасно знижуючи ризик зараження сечовивідних шляхів. На явища нетримання, незалежно від того, чи є вони потягом чи стресом, ефект менш чіткий. 2
Серцево-судинні захворювання
Сприйняття серцево-судинних захворювань (ССЗ) залишається для пацієнтів заниженим. На нещодавньому світовому конгресі "Міжнародного суспільства менопаузи", який щойно закінчився у Берліні, доктор Крісман у своєму особистому спілкуванні нагадав, що 40% жінок вважають себе ризикованими раком молочної залози, тоді як лише 20% жінок думають на них страждають серцево-судинні захворювання. Всі ці пацієнти далекі від реальності. Серцево-судинні захворювання є основною причиною смерті у жінок після 60 років. Приблизно у 50% з них розвинуться серцево-судинні захворювання, а 30% від них помруть.
Клінічний ефект ЗГТ на серцево-судинні захворювання був продемонстрований у кількох спостережних дослідженнях та в клінічних дослідженнях, що оцінювали маркери, такі як товщина артеріальних інтима-середовищ, реакція судинної стінки та вплив. Загалом, більшість цих проспективних досліджень показали сприятливий вплив ЗГТ на серцево-судинний ризик. Мета-аналізи, що вивчають взаємозв'язок ЗГТ і ССЗ, виявили відносний ризик (RR) смертності при 0,55 (95% ДІ 0,50-0,62, P 3-7
Але чи варто ставити під сумнів усі ці дослідження під приводом, що вони не є рандомізованими? Чи варто ставити під сумнів той факт, що ми лікуємо велику кількість здорових пацієнтів із ЗГТ? ?
Скільки з нас регулярно консультуються з пацієнтами того типу, які були залучені до дослідження HERS: у середньому 8 69 років, всі перенесли інфаркт зі стенозом коронарних артерій і отримували багаторазові ліки з метою серцево-судинної системи ?
Читаючи рекомендації Американського кардіологічного товариства, опубліковані в 1999 році 14, опитування ЗГТ для вторинної профілактики затьмарило загальні висновки:
Не рекомендується припиняти ЗГТ на початку серцево-судинної події. З венозної точки зору слід дотримуватися великої обережності. 15
Несподівано 9 липня 2002 року Національний інститут серця, легенів і крові (NHLBI) NHI оголосив про припинення одного з напрямків дослідження "Ініціатива жіночого здоров'я" (WHI), 16 стосовно пацієнтів на лікуванні естрогеном. Коні, пов'язані з гестагеном, медроксипрогестерону ацетат. Це повідомлення було зроблено без будь-якого планування його наслідків для пацієнтів та інформації для ЗМІ.
Уважне читання статті свідчить про абсолютний ризик менше 1%, як з точки зору раку молочної залози, так і серцево-судинного ризику. Серцево-судинний ризик становить 29%: 37 випадків на ЗГТ проти 30 випадків на плацебо/10 000 пацієнтів-років; інсульт 41%: 29 проти 21/10 000 пацієнто-років, подвійна тромбоемболія: 34 проти 16/10 000 пацієнто-років. Це реальність цифр.
Припинення цього дослідження, конячий естроген-медроксипрогестерон ацетат у безперервній комбінації, викликає більше запитань, ніж відповідей.
Пацієнти, які страждають лише естрогеном від коней, продовжать дослідження. Тому новий підхід видається неминучим. Йдеться про переоцінку доз та продуктів у нових дослідженнях, особливо з точки зору серцево-судинної системи.
Остеопоротична хвороба
Остеопороз є основною і недооціненою причиною захворюваності та смертності в наших промислово розвинутих країнах. Якщо замислитися про сучасну та особливо тривалість життя жінок, діагностика остеопорозу торкнеться значної частини наших літніх пацієнтів. Приблизно третина цих пацієнтів у віці старше 80 років страждатиме від перелому стегна. Після такого перелому 5-20% з них помруть протягом року, 20% залишаться в установі та, нарешті, 50% не відновлять свою мобільність раніше. Щорічні витрати в Швейцарії оцінюються в 600 мільйонів франків, а в Англії - 700 мільйонів фунтів стерлінгів. Частота остеопоротичних переломів зростає з віком. Що стосується вартості, ця проблема стає основною проблемою для медичних служб.
Докази зменшення кількості переломів у рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях стали «Золотим стандартом» ефективності лікування. Нові методи лікування, бісфосфонати, SERMS і незабаром ПТГ (паратиреоїдний гормон) швидко взялися це продемонструвати.
Те саме стосується ЗГТ ?
Дані спостережливих досліджень та кілька рандомізованих досліджень протягом кількох років показали, що ЗГТ знижує ризик переломів шиї приблизно на 30% та переломів хребта на 50%. 17
Всупереч поширеній думці, існує кілька досліджень, які досліджували взаємозв'язок між ЗГТ та переломами. У 1995 р. J.A. Cauley 18 опублікував проспективне дослідження 9704 жінок у постменопаузі старше 65 років з метою поширення невертебральних переломів. Для лікування менш ніж десяти років на шийці стегна відносний ризик становив 0,81. Для лікування, яке тривало більше десяти років, відносний ризик впав до 0,27. Нещодавно опублікований метааналіз Торгенсона в JAMA підтвердив цей показник із середнім коефіцієнтом зниження 0,66 17, що відповідає результатам Ініціативи з охорони здоров'я жінок (RR: 0,66). 16
З огляду на обрані різні дослідження було враховано двадцять два при лікуванні, яке тривало більше одного року. Здається, раннє лікування, під час менопаузи, покращує ефективність (RR: 0,45). Це було підтверджено в "Шведському дослідженні переломів стегна", опублікованому в 1998 р. З відносним ризиком 0,35 (95% ДІ: 0,24-0,53) 19 із зменшенням на кожен рік лікування. Абсолютний ризик 6%.
Загалом зменшення переломів більше, ніж результат, який спостерігається при вимірюванні щільності кісткової тканини. Це пов’язано з тим, що механізми роботи естрогену на кістковому рівні частково невідомі. Естрогенні рецептори присутні в остеобластах, остеокластах та остеобластичних попередниках кісткового мозку. Вважається, що естроген діє, зменшуючи кістковий обмін. Ефект дози незаперечний. У перші п’ять років постменопаузи це ремоделювання залежить від адекватної дози, яка називається «Стандарт». Незалежно від вибору методу лікування, таблетки (1-2 мг 17-естрадіолу), пластир (50 мікрограмів) або гель (1-2 грами).
Новим протягом останніх десяти років чи близько того було застосування низьких доз пацієнтам старше 65 років з реальним впливом щодо запобігання остеопорозу. Останній Берлінський конгрес широко розробив цю тему, щоб показати значення ЗГТ із низькими або наднизькими дозами. Що дозволяє новий підхід: профілактика остеопорозу.
З цього віку добавки кальцію та вітаміну D здаються важливими. Нарешті, ЗГТ можна використовувати як додаткову терапію бісфосфонатами, покращуючи ефективність лікування. 21
ЗГТ та ризики раку молочної залози
Ендогенні естрогени причетні до етіології раку молочної залози. Роль ЗГТ залишається, незважаючи на більше 30 років
дослідження та суперечки, невизначені. Починаючи з 1995 р. Більшість досліджень та мета-аналізів показали незначне збільшення раку молочної залози у пацієнтів на ЗГТ.
Що насправді означає невелике збільшення? ?
Інтерпретація часто буває різною - між читанням звітів конгресів та інтерпретацією засобів масової інформації, не маючи змоги зрозуміти мету, яка стимулює останні.
Бостонське дослідження медсестер, опубліковане в 1995 р. 22
У цьому дослідженні взяли участь 1935 виявлених випадків раку молочної залози протягом 725 550 років/жінок, що пройшли спостереження.
Відносний ризик (RR) раку був незначно збільшений у сучасних споживачів: 1,32 (95% ДІ: 1,14-1,54) лише для естрогену, 1,41 (95% ДІ: 1,15-1,74) для комбінацій естрогену-гестагену. Цей ризик дещо вищий при тривалому застосуванні: 1,46 (95% ДІ: 1,22-1,74) між п'ятим та дев'ятим роком, 1,46 (95% ДІ: 1,2-1,76) після десятого року. RR після п’яти років гормонозамісної терапії (ЗГТ) дещо вищий у жінок у віці від 60 до 64 років: 1,71 (95% ДІ: 1,34-2,18).
RR смерті від раку молочної залози також незначно підвищений: 1,45 (95% ДІ: 1,01-2,09).
З іншого боку, через два-чотири роки після припинення ЗГТ підвищений ризик зникає: RR = 0,8 (95% ДІ: 0,55-1,16).
Але, безсумнівно, метааналіз 51 дослідження, опублікованого в "Ланцеті", щодо взаємозв'язку між замісною гормональною терапією та раком молочної залози став найважливішою подією в цій галузі.
«Спільна група з питань гормональних факторів раку молочної залози» 23
The Lancet опублікував у жовтні 1997 р. Цей мета-аналіз, заснований на більш ніж 51 епідеміологічних дослідженнях, що охоплюють 52 705 випадків раку та 108 411 осіб контролю, набраних у двадцять одній країні.
Висновки цієї роботи були наступними: поява незначного збільшення раку молочної залози при ЗГТ: RR = 1,023 (95% ДІ: 1,011-1,036) на рік застосування, порівняно з результатом пізньої менопаузи, збільшення ризику тоді оцінюється в 1,028 (95% ДІ: 1,021-1,034) на рік, без будь-якого лікування; збільшення трохи більше після п'яти років ЗГТ: RR = 1,35 (95% ДІ: 1,21-1,49); зникнення збільшення раку на п’ятий рік після припинення ЗГТ.
Цей останній висновок видається аргументом на користь стимулюючого впливу на вже існуючий процес. Дійсно, у випадку промоторного ефекту ризик повинен зберігатися і протягом років лікування.
За наявності пухлини певні параметри є більш сприятливими під час лікування: зменшені розміри та краща диференціація.
Дослідження "Ініціатива жіночого здоров’я"
JAMA щойно опублікувала проміжні результати цього дослідження, розпочатого в 1993 р., В якому взяли участь 8506 пацієнтів у постменопаузі у віці 62 років, які проходили лікування конячим естрогеном та медроксипрогестероном ацетатом. Через 5,2 року у пацієнтів, які отримували ЗГТ естроген + прогестерон, відносний ризик раку молочної залози склав 1,26 (95% ДІ: 0,83-1,92). 16
Через п’ять років надлишок раку порівняно з групою плацебо становить 8/10 000 пацієнт-років !
Слушно, будучи перспективним рандомізованим дослідженням, група естрогену та прогестерону була припинена.
Ці результати трохи нижче очікуваних порівняно з мета-аналізом, опублікованим у 1997 р. 23
Можливе незначне збільшення ризику раку молочної залози після тривалої ЗГТ, це може бути результатом кращого скринінгу та стимуляції невеликих вже існуючих пухлин.
Згідно з мета-аналізом Ланцета, якою буде очікувана кількість раку молочної залози в популяції 1000 жінок, що спостерігається від народження відповідно до віку? Шістдесят три випадки раку молочної залози очікуються від 0 до 70 років у тих, хто не користується ними, та 69 випадків у жінок, які застосовували ЗГТ протягом десяти років. Кількість випадків надлишку становить 2 на 1000 на п’ять років та 6 на 1000 на десять років. Ці показники дуже низькі із статистичної точки зору, зменшені до абсолютного ризику відсоток становить 0,5%/рік виникнення раку.
У дослідженні Nurses'Health було виявлено, що похилий вік під час природної менопаузи пов'язаний із збільшенням ризику приблизно на 80% порівняно з жінками у постменопаузі у віці 40 років.
Загалом кожен рік затримки настання менопаузи пов'язаний із збільшенням на 2,8% (95% ДІ: 2,1-3,4).
За останні роки було проведено декілька проспективних досліджень, які були розглянуті Thomas et al. 24 Вони показують, що жінки з найвищим рівнем естрогену при включенні в дослідження частіше розвивають рак молочної залози.
Звідси важливість рівня естрадіолемії, особливо вільного естрадіолу, залежно від морфотипу (ожиріння), звичок (алкоголь).
Нагадаємо, що у жінок в постменопаузі жирова тканина є основним джерелом естрогену.
Дослідження молочної залози Куопіо 25 продемонструвало зниження ризику до 0,4 у жінок в пременопаузі з ІМТ, що перевищує або дорівнює 28, але не виявило підвищеного ризику раку молочної залози у жінок в постменопаузі. дорівнює 28 (RR = 0,8).
Дослідження медсестер, 22, зі свого боку, показує зниження ризику у жінок в передменопаузі майже на 40%, у тих, у кого ІМТ перевищує або дорівнює 31 кг/м 2. Але їй не вдається знайти істотної різниці у жінок в постменопаузі.
Нарешті, оксфордська група 23 у своєму мета-аналізі приходить до висновку, що кожного разу, коли ІМТ після менопаузи збільшується на один момент, ризик раку молочної залози зростає на 3,1%.
Ці епідеміологічні дані наочно демонструють складність причинно-наслідкового зв'язку між раком молочної залози та ЗГТ.
З метаболічної точки зору ці морфологічні дослідження виділяють два явища:
I Гіперінсулінізм: інсулін поводиться як справжній гормон росту та стимулювання нормальних та ракових клітин молочної залози.
I Зниження вмісту білка, що зв’язує статеві зв'язки (SBP), що пояснює збільшення вільного естрадіолу, вільного тестостерону та вільного дигідротестостерону.
Таким чином, допомога нашим пацієнтам схуднути має бути естетичною метою, але, можливо, і перш за все, основною стратегією профілактики раку молочної залози.
Інша можлива причина, але поки невідома, стосується взаємозв'язку з раком молочної залози та всмоктуванням алкоголю.
Починаючи з 1997 року, багаторазові дослідження та мета-аналізи досліджували цю занижену проблему.
Дані Longnecker 26 враховували 6662 пацієнтів порівняно з 9163 контрольними, всі гормональні ситуації разом взяті. RR збільшується пропорційно ступеню прийому алкоголю, особливо у жінок у постменопаузі.
RR становить 1,27 (95% ДІ: 1,16-1,39) для 13 грамів алкоголю на добу. RR 2,28 (95% ДІ: 1,51-3,44) на 46 грамів алкоголю. (Нагадування: 1 склянка вина = 10,5 грамів алкоголю, 1 склянка лікеру = 15,0 грамів алкоголю).
В нещодавньому мета-аналізі 27, опублікованому в JAMA, за одинадцять років було включено та оцінено 322 647 жінок, у тому числі 4335 випадків інвазивного раку молочної залози. Вона показала RR 1,05 (95% ДІ: 1,04-1,13) на 10 грамів алкоголю та RR 1,41 (95% ДІ: 1,18-1,69) на 40 грамів алкоголю.
Як пояснити цей ефект алкоголю? Можливо, ефектом збільшення всмоктування екзогенних естрогенів у лікуваних жінок, поєднанням прийому ЗГТ із всмоктуванням алкоголю (робота Гінзбурга), 28 а також складними метаболічними явищами конкуренції в трансформації естрадіолу - естрону та явищем збільшення сульфатів андрогену в кон'югованому естрадіолі.
На закінчення
Наслідки ЗГТ залишаються ключовим елементом для багатьох жінок після менопаузи, для їх якості життя, запобігання серцево-судинному ризику та остеопорозу. Не кажучи вже про можливу профілактику хвороби Альцгеймера та раку товстої кишки. 18
Хоча нинішні епідеміологічні дані свідчать про підвищений ризик раку молочної залози, пов’язаний із тривалим гормональним лікуванням (RR = 1,35 надмірно розголошено), яка вага такого ризику порівняно зі складністю проблеми: враховувати приймає на себе відповідальність пацієнтів на той час індивідуального періоду менопаузи, щоб мати можливість періодично переоцінювати ризики та переваги проведеного лікування, знати, як бути послідовними у виборі, іноді виходячи за межі нових концепцій, таких як "Доказова медицина" ?
Пацієнти, насамперед, очікують під час консультацій інформації, скринінгу та порад, спрямованих на ширшу перспективу, ніж гормональне лікування.