Роль генетичних факторів у метаболізмі лікарських засобів - Galenus Magazine
Асистент ун-ту Доктор Камелія Дікон
Внутрішня медицина лікаря первинної ланки, доктор медицини
UMF "Carol Davila", лікарня округу Ілфов, Бухарест
Генетичні фактори відповідають за 20-95% варіабельності реакції на різні препарати. Незважаючи на те, що галузі фармакогенетики та фармакогеноміки вже в зародковому стані надають корисну клінічну інформацію для індивідуалізації лікування наркотиками. На відміну від інших факторів, генетичні залишаються незмінними протягом усього життя, фармакогенетична інформація дозволяє підбирати ліки та їх дози.
Ключові слова: генетичний поліморфізм, терапевтична відповідь.
Генетичні фактори відповідають за 20-95% мінливості реакції на різні ліки. Хоча на ранніх стадіях галузі фармакогенетики та фармакогеноміки вже дають корисну клінічну інформацію для індивідуалізації лікарської терапії. На відміну від інших факторів, генетичні фактори залишаються незмінними протягом усього життя, фармакогенетична інформація дозволяє підбирати ліки та їх дози.
Ключові слова: генетичний поліморфізм, терапевтична відповідь.
Реакція пацієнтів на різні медикаментозні методи лікування дуже різноманітна і складна; підраховано, що генетичні фактори відповідають за 20-95% мінливості реакції на різні препарати (1). Дослідження генетичних варіацій у відповіді на лікарські засоби називається фармакогенетикою, якщо мова йде про окремий ген, і фармакогеномікою, якщо мова йде про вивчення всіх генів. Генетичний поліморфізм зазвичай зустрічається в структурі генів у понад 1% населення. Поліморфізми можуть впливати на дію лікарського засобу, змінюючи його фармакокінетику або фармакодинаміку.
Основними шляхами виведення препарату є метаболізм у печінці та ниркова екскреція. Генетичні поліморфізми виявлені в ферментах, що метаболізують лікарські засоби, включаючи ферменти цитохрому P450 (CYP450). Це породжує чіткі фенотипи в популяції, метаболічні здібності коливаються від дуже повільних до дуже швидких.
Цитохром P450 2C9 (CYP2C9) бере участь у метаболізмі багатьох широко використовуваних препаратів, таких як гліпізид, толбутамід, лозартан, фенітоїн, варфарин. Фенотипи CYP2C9 * 2 та CYP2C9 * 3 - два найпоширеніші варіанти, пов’язані зі зниженою ферментативною активністю. CYP2C9 є основним ферментом, відповідальним за метаболізм S-варфарину. Особи, які мають низьку активність метаболізму CYP2C9, мають низький кліренс S-варфарину. Клінічні дослідження показали, що ці особи потребують менших доз варфарину та мають вищий ризик надмірної антикоагуляції (2, 3).
Цитохром P450 2C19 (CYP2C19) метаболізує багато препаратів, включаючи інгібітори протонної помпи, циталопрам, діазепам, іміпрамін. Виявлено більше 16 варіантів CYP2C19, пов'язаних з дефіцитною, зниженою, нормальною або підвищеною активністю. Генотипування для CYP2C19 * 2 та CYP2C9 * 3 визначає більшість осіб із низьким рівнем метаболізму CYP2C19. CYP2C19 * 17 пов'язаний з надшвидким метаболізмом. Інгібітор протонної помпи омепразолу метаболізується переважно CYP2C19 до його неактивного метаболіту, 5-гідроксиом-празолу. Особи з поганою активністю CYP2C19 можуть мати в 5 разів вищий рівень омепразолу в крові і можуть мати вищий рівень придушення кислоти, з вищим рівнем лікування, ніж у решти населення. І навпаки, концентрація омепразолу в крові до 40% нижча у осіб з надшвидким метаболізмом порівняно з рештою популяції, що означає, що особи з фенотипом ультрашвидкого метаболізму CYP2C19 мають ризик терапевтичної недостатності (4).
Цитохром P450 2D6 (CYP2D6) бере участь у метаболізмі приблизно 25% препаратів. Виявлено понад 75 алельних варіантів, ферментативна активність яких варіюється від дефіцитної до надшвидкої. Найбільш поширеними варіантами, пов'язаними з поганим метаболічним фенотипом, є CYP2D6 * 3, CYP2D6 * 4, CYP2D6 * 5 та CYP2D6 * 6. Кодеїн метаболізується CYP2D6 до його активного метаболіту, морфіну. Клінічні дослідження показали, що особи з поганим метаболізмом CYP2D6 мають погану анальгетичну реакцію в результаті зниженого перетворення кодеїну в морфін. І навпаки, особи з швидкою активністю метаболізму CYP2D6 дуже швидко перетворюють кодеїн в морфін і мають інтенсивну анальгетичну реакцію (5). Активність ферментів, які метаболізують наркотики, може індукуватися або пригнічуватися багатьма іншими властивими та зовнішніми факторами, включаючи супутні захворювання, вживання інших наркотиків, куріння, вживання алкоголю, інші дієтичні фактори.
Взаємозв'язок між концентрацією лікарського засобу та спостережуваною фармакологічною реакцією залежить від механізму дії цього препарату. Фармакологічна реакція на лікарський засіб може опосередковуватися шляхом прямого ефекту, такого як зв'язування з певним рецептором, або непрямого, наприклад, інгібуванням ферменту з синтезу білка.
Фармакогеноміка в конкретних ситуаціях
Серцево-судинні захворювання - високий кров'яний тиск є основним фактором ризику серцево-судинної захворюваності та смертності (6). Незважаючи на доступність багатьох варіантів лікування наркотиками, невеликий відсоток пролікованих пацієнтів досягає терапевтичних цілей. Різну патофізіологію гіпертонії у різних осіб можна пояснити зовнішніми факторами (збільшення споживання натрію, низьким споживанням кальцію та калію, психосоціальні фактори) та внутрішніми (низька активність реніну в плазмі, висока внутрішньоклітинна концентрація натрію, високий рівень інсуліну). швидко тощо) (7). Все це призвело до відкриття генетичного поліморфізму, відповідального за збільшення поширеності та тяжкості артеріальної гіпертензії у кольорових осіб (7).
Досягнення медикаментозного лікування призвели до зниження смертності серед пацієнтів із серцевою недостатністю, але незрозуміло, чи мали всі групи населення однакові переваги. Бета-блокатори та інгібітори ферментів перетворення є основними препаратами для лікування пацієнтів із серцевою недостатністю (8). Терапевтичні переваги дуже різноманітні, ймовірно, через генетичну мінливість бета-адренергічних рецепторів, ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, ендотелінової системи (9). Одним з найважливіших генетичних поліморфізмів, що вивчаються при серцевій недостатності, є ген перетворюючого ферменту ангіотензину.
Кілька генів пов'язані з ішемічною хворобою серця. Взаємодія кількох генів з поліморфізмами робить дуже неточним виявлення осіб, які перебувають у групі ризику ішемічної хвороби серця. Деякі приклади генів, що беруть участь у ішемічній хворобі серця, - це стромелізин-1, бета-фібриноген, гени аполіпопротеїну Е.
Астма - через високу поширеність та витрати, пов’язані з її лікуванням, багато досліджень було присвячено виявленню потенційної ролі генетики у патофізіології та лікуванні астми (10, 11). Часто використовуваними препаратами при лікуванні астми є агоністи бета2 (тривалої та короткої дії), інгаляційні кортикостероїди, антагоністи лейкотрієну. Реакція на астматичні ліки є дуже різною, і лише 60-80% пацієнтів отримують терапевтичну користь. Деякі дослідження показали, що деякі пацієнти сприятливо реагують на агоністи короткої дії, а інші - ні (12, 13). Варіація терапевтичної відповіді частково пояснюється зміною амінокислотної послідовності білків або зміною транскрипції рецепторів бета2.
Модифікатори лейкотрієну (зилевтон, монтелукаст, зафірлукаст) блокують синтез 5-ліпооксигенази та LTC4, запобігаючи бронхоконстрикції, опосередкованій лейкотрієном (14). Лише невеликий відсоток пацієнтів отримує користь від лікування агоністами лейкотрієнових рецепторів через поліморфізм шляху синтезу 5-ліпоксигенази та LTC4. Приблизно у 5% хворих на астму спостерігається поліморфізм 5-ліпоксигенази; вони мають найвищу терапевтичну користь від лікування зафірлукастом у порівнянні з пацієнтами із нормальним генотипом 5-ліпоксигенази (15).
Варіації генів, що беруть участь у біологічній дії інгаляційних кортикостероїдів, можуть пояснити мінливість реакції та побічні ефекти інгаляційних кортикостероїдів. Корисність цих даних для щоденної практики все ще вивчається.
Варфарин - Дозування Варфарину утруднене через вузький терапевтичний діапазон та ризик кровотечі через передозування. Дозування варфарину індивідуально визначається залежно від статі, віку, споживання вітаміну К, взаємодії препаратів та супутніх захворювань. Регулювання дози проводиться відповідно до значення INR. Є дослідження, які зосереджувались на поліморфізмі CYP2C9, щоб пояснити мінливість реакції на лікування варфарином (2). Лише 10% зміни дози можна пояснити поліморфізмом CYP2C9.
Варфарин діє, пригнічуючи редуктазу вітаміну К у печінці, ферменту, який бере участь у синтезі певних факторів згортання крові. У цьому ферменті виявлені поліморфізми, які, як вважають, відповідають за мінливість реакції варфарину.
Розуміння генетичних та екологічних факторів дозволить встановити більш точні дози варфарину та покращити антикоагуляцію.
Використання генотипу є більш точним, ніж расові чи інші етнічні критерії, для виявлення варіацій терапевтичної відповіді (16). На відміну від інших факторів, генетичні залишаються незмінними протягом усього життя, фармакогенетична інформація дозволяє підбирати ліки та їх дози.
Бібліографія
Kalow W, Tang BK, Endrenyi L. Гіпотеза: порівняння між- та внутрішньо-індивідуальних варіацій може замінити дослідження близнюків у дослідженнях наркотиків. Фармакогенетика. 1998; 8 (4): 283-289.
Aquilante CL, Langaee TY, Lopez LM, et al. Вплив фактора згортання, субодиниці 1 комплексу епоксидредуктази вітаміну К та поліморфізму гена цитохрому P450 2C9 на потреби в дозі варфарину. Clin Pharmacol Ther. 2006; 79 (4): 291-302.
Higashi MK, Veenstra DL, Kondo LM та ін. Зв'язок між генетичними варіантами CYP2C9 та пов'язаними з антикоагуляцією результатами під час терапії варфарином. ДЖАМА. 2002; 287 (13): 1690-1698.
Sim SC, Risinger C, Dahl ML та ін. Типовий новий варіант гена CYP2C19 спричинює надшвидкий метаболізм лікарських засобів, що відповідає лікарській реакції на інгібітори протонної помпи та антидепресанти. Clin Pharmacol Ther. 2006; 79 (1): 103-113.
de Leon J, Dinsmore L, Wedlund P. Побічні реакції лікарських засобів на оксикодон та гідрокодон у надшвидких метаболізаторах CYP2D6. J Clin Psychopharmacol. 2003; 23 (4): 420-421.
Chobanian AV, Bakris GL, Black HR та ін., Національний інститут серця, легенів та крові Об’єднаний національний комітет з питань профілактики, виявлення, оцінки та лікування високого кров’яного тиску; Координаційний комітет Національної освітньої програми з питань підвищення артеріального тиску. Сьомий звіт Спільного національного комітету з профілактики, виявлення, оцінки та лікування високого кров'яного тиску: опублікований виправлення звіт JNC 7 з'являється у JAMA. 2003; 290 (2): 197ţ. ДЖАМА. 2003; 289 (19): 2560-2572.
Річардсон AD, Piepho RW. Вплив раси на гіпертонію та антигіпертензивну терапію. Int J Clin Pharmacol Ther. 2000; 38 (2): 75-79.
Hebert PR, Foody JM, Hennekens CH. Система ренін-ангіо-тензин: роль інгібіторів, блокаторів та генетичних поліморфізмів у лікуванні та профілактиці серцевої недостатності. Curr Vasc Pharmacol. 2003; 1 (1): 33-39.
Cascorbi I, Paul M, Kroemer HK. Фармакогеноміка серцевої недостатності - фокус на розподілі та дії препарату. Кардіоваск Res. 2004; 64 (1): 32-39.
Піньятті П.Ф. Тенденції у фармакогеноміці препаратів, що застосовуються при лікуванні астми. Pharmacol Res. 2004; 49 (4): 343-349.
Уоллес А.М., Сенфорд AJ. Терапевтична відповідь на препарати від астми: провісники генотипу. Лікуйте Respir Med. 2004; 3 (3): 161-171.
Israel E, Drazen JM, Liggett SB, et al., Для Національної мережі клінічних досліджень астми Інституту серця, легенів та крові. Вплив поліморфізму бета (2) -адренергічного рецептора на відповідь на регулярне застосування альбутеролу при астмі. Int Arch Allergy Immunol. 2001; 124 (1-3): 183-186.
Liggett SB, Shah SD, Cryer PE. Характеристика бета-адренергічних рецепторів скелетних м’язів людини, отриманих за допомогою голкової біопсії. Am J Physiol. 1988; 254 (6 п. 1): E795 - E798.
Дразен Дж. М., Ізраїль Е, О'Бірн П.М. Лікування астми препаратами, що модифікують лейкотрієновий шлях, опубліковані виправлення, викладені в N Engl J Med. 1999; 340 (8): 663 та N Engl J Med. 1999; 341 (21): 1632. N Engl J Med. 1999; 340 (3): 197-206.
Cowburn AS, Sladek K, Soybean J, et al. Надмірна експресія лейкотрієну С4-синтази в бронхіальних біопсіях у пацієнтів з непереносимою аспірином астмою. J Clin Invest. 1998; 101 (4): 834-846.
Wilson JF, Weale ME, Smith AC та ін. Генетична структура популяції змінної реакції на лікарські засоби Nat Genet. 2001; 29 (3): 265-269.
Будьте пов’язані з новинами та відкриттями у медико-фармацевтичній галузі!
Ми використовуємо ваші дані для листування та комерційного спілкування. Щоб прочитати більше інформації, натисніть тут.