Роль сиртуїну 6 у розвитку інсулінорезистентності та стеатопатій

PPR 2015

Роль сиртуїну 6 у розвитку інсулінорезистентності та метаболічних стеатопатій, пов’язаних із ожирінням - 2015

Дослідницький проект

Автор: Adeline BERTOLA
Дослідницький центр: INSERM U1065, Середземноморський центр молекулярної медицини (C3M)
Тема: Обмін речовин

Презентація, цілі та очікувані результати

Презентація

Через епідемію ожиріння метаболічні стеатопатії (НАЖХП) стали основною причиною хронічних захворювань печінки. НАЖХП вважаються печінковим проявом метаболічного синдрому і тісно пов'язані з інсулінорезистентністю та діабетом типу 2. Спектр НАЖХП варіюється від простого стеатозу до стеатогепатиту, який може перерости в цироз та печінкову недостатність. Незважаючи на клінічну важливість НАЖХП, в даний час не існує ефективного лікування, і для розробки нових терапевтичних підходів необхідно краще розуміння основних механізмів.

SIRT6

SIRT6 належить до сімейства NAD + залежних деацетилаз, які називаються сиртуїнами, і нещодавно з'явився як головний регулятор вуглеводного та ліпідного обміну. Крім того, повідомляється, що експресія SIRT6 знижується у стеатотичній печінці у мишей та людей. Ми вважаємо, що печінковий SIRT6 відіграє важливу роль у розвитку інсулінорезистентності та НАЖХП, пов'язаних із ожирінням. Погоджуючись з нашою гіпотезою, наші попередні результати показують, що інвалідність SIRT6 у гепатоцитах призводить до спонтанного розвитку стеатогепатиту у мишей.

Цілі

- Охарактеризуйте роль печінкового SIRT6 у розвитку інсулінорезистентності та НАЖХП з використанням мишей, інвалідованих для SIRT6, особливо в гепатоцитах, що зазнали різних харчових моделей ожиріння та НАЖХП.,
- Оцінити терапевтичний потенціал надмірної експресії печінки SIRT6 (AAV8-Sirt6) у профілактиці та корекції інсулінорезистентності та НАЖХП на мишачих моделях ожиріння та НАЖХП.,
- Проаналізуйте експресію печінки SIRT6 та його цілі відповідно до інсулінорезистентності та тяжкості НАЖХП у нашій великій когорті пацієнтів із ожирінням (1006 пацієнтів). Ми сподіваємось краще зрозуміти механізми розвитку інсулінорезистентності та НАЖХП з метою визначення нових терапевтичних цілей.

Кроки

- Визначити роль печінкового SIRT6 у розвитку інсулінорезистентності та НАЖХП у мишей та in vitro.
- Вивчити терапевтичний потенціал надмірної експресії печінки SIRT6 у профілактиці та корекції інсулінорезистентності та НАЖХП у мишей.
- Проаналізуйте печінкову експресію SIRT6 та його мішені відповідно до інсулінорезистентності та тяжкості НАЖХП у людини.

Бухгалтерський баланс

Ми показали, що печінковий SIRT6 відіграє захисну роль проти розвитку НАЖХП, пов'язаних із ожирінням у мишей. Ми вважаємо, що він захищає від розвитку резистентності до інсуліну, жирової хвороби печінки, NASH та фіброгенезу печінки. Ми також визначимо нові цілі SIRT6 та задіяні молекулярні механізми. Крім того, ми визначимо, чи надмірна експресія печінки SIRT6 шляхом передачі генів представляє потенційну терапевтичну стратегію для лікування інсулінорезистентності та НАЖХП. Нарешті, ми перевіримо відповідність наших результатів, отриманих на мишах, у нашій когорті пацієнтів із ожирінням. З усього цього проекту ми сподіваємось краще зрозуміти механізми розвитку інсулінорезистентності та НАЖХП та визначити нові терапевтичні цілі.