Розширені потрійні негативні імунотерапії раку молочної залози, що досліджуються

Лідтке, Корнелія

Потрійний негативний рак молочної залози є захворюванням високого ризику. Хіміотерапія - це терапія вибору, специфічної цілеспрямованої терапії ще немає (поки що).

Потрійний негативний рак молочної залози (TNBC) зобов'язаний своїй назві відсутністю експресії рецепторів естрогену та прогестерону та відсутністю надмірної експресії/посилення HER2/neu. Серед щорічних нових діагнозів цей підтип становить близько 10–15% усіх видів раку молочної залози (1).

Важливо визнати, що TNBC - замість визначення біологічної сутності - скоріше відповідає визначенню діагнозу збентеження і, отже, представляє дуже неоднорідну сутність (2). В даний час передбачається, що TNBC складається з 4–6 (3, 4, 5) різних біологічних підтипів. Для обговорення:

два базальних підтипи ("базальноподібні" [BL] 1 і 2),
імуномодулюючий підтип ("імуномодулюючий", ІМ),
мезенхімальний сибтип (М),
мезенхімальний стеблоподібний підтип ("мезенхімальний стеблоподібний", MSL),
просвіт андрогенного рецептора, подібний підтипу ("просвіт андрогену", LAR).

Навіть якщо до цих підтипів ще не приписано жодних клінічних наслідків, є все більше доказів того, що ці підтипи поводяться по-різному щодо прогнозу та (хіміо) терапії (6).

Ця неоднорідність наводиться як можливе пояснення значно гіршого прогнозу порівняно з іншими підтипами раку молочної залози (7). Іншим важливим поясненням є те, що прогноз TNBC сильно залежить від чутливості захворювання до хіміотерапії (рис. 1) (8-10), оскільки цей препарат є в основному єдиним варіантом лікування (www.ago-online.de) (11).

Сучасна системна терапія

Як у метастатичних, так і в лікувальних ситуаціях хіміотерапія являє собою основний будівельний блок терапії. В принципі, хіміотерапевтичні засоби слід підбирати так само, як і інші підтипи раку молочної залози, без певних речовин, які надають перевагу TNBC.

Єдиним винятком є аналоги платини, які, як постулюють, є особливо ефективними при метастатичному спадковому (асоційованому з BRCA-1/2) раку молочної залози. Передумовою цього є взаємозв'язок між TNBC і, зокрема, BRCA-1-асоційованим раком молочної залози: BRCA-1-асоційований рак молочної залози в більшості випадків є потрійно-негативним (75–80%) (рис. 2) (12, 13).

У цьому контексті слід зазначити, що ця асоціація не є взаємною через більшу частоту TNBC порівняно з BRCA-1-асоційованими карциномами молочної залози: більшість TNBC не виникає внаслідок мутації BRCA-1.

Дані одного дослідження III фази (дослідження TNT) (14) демонструють особливу ефективність у лікуванні метастатичного BRCA-1-асоційованого TNBC: При прямому порівнянні карбоплатину з доцетакселом як хіміотерапії першої лінії при метастатичному TNBC карбоплатин виявився ефективним проти доцетакселу в BRCA -1/2-асоційований TNBC, як значно перевершує з точки зору реакції пухлини.

Суттєвої різниці в TNBC дикого типу не було. На цих даних базується поточна рекомендація Органної комісії Мамми Робочої групи з гінекологічної онкології (AGO), згідно з якою терапія карбоплатином краща за терапію доцетакселом у разі мутації BRCA.

Єдиною цілеспрямованою терапією, доступною в даний час поза клінічними дослідженнями, на додаток до хіміотерапії, є інгібітор ангіогенезу бевацизумаб, який схвалений як терапія першого ряду при HER2-негативному раку молочної залози в поєднанні з паклітакселом або капецитабіном.

Слід зазначити, що ефективність речовини з TNBC не вища, ніж з іншими підтипами раку молочної залози: навіть при TNBC бевацизумаб може лише покращити виживання без прогресування (PFS) у клінічних дослідженнях, але не досягти загальної виживаності (ОС) (15).

Через різні підгрупи TNBC в даний час обговорюються різні варіанти цілеспрямованої терапії (рис.3) .

Інгібітори PARP: зв’язок між TNBC та спадковим раком молочної залози служить науковою основою для тестування інгібіторів полі-A-рибози полімерази (PARP) у TNBC. Доклінічні дані показують, що, особливо у випадку дефіциту BRCA-1/2, різні механізми відновлення ДНК (такі як PARP) компенсують внутрішньоклітинний дефект відновлення. Якщо цей механізм ятрогенно пригнічений, це може призвести до загибелі клітин (16).

Однак клінічні дані щодо використання PARPi у спорадичних TNBC неоднорідні (17, 18). Результати дослідження фази II (“Яскравість”) щодо використання велипарибу при BRCA-1/2-асоційованому метастатичному раку молочної залози (n = 290) були опубліковані лише нещодавно, в якому додавання велипарибу до карбоплатину/паклітакселу зростає призвело до покращення реакції на лікування (загальний коефіцієнт відповіді 77,8 проти 61,3%), але статистично значуще поліпшення ПФС (14,1 проти 12,3 місяців) або ОС (28,3 проти 25,9 місяців) не може бути доведена.

Ад'ювантне застосування олапарибу при спадковому раку молочної залози було досліджено в дослідженні Olympia, результати якого будуть опубліковані найближчим часом.

Інгібітори імунної контрольної точки: Використовуючи інгібітори імунної контрольної точки, пухлинне захворювання може бути викрито з боку імунної системи і таким чином розпізнано та вбито нею. Одним з найбільш відомих механізмів є взаємодія PD-1 з його лігандом PD-L1. Якщо цей процес гальмується ятрогенно, клітини пухлини можуть бути вбиті імунною системою. Через підвищену частоту мутацій TNBC у порівнянні з іншими підтипами раку молочної залози, TNBC розглядається як перспективний кандидат для ефективності блокування імунної контрольної точки, наприклад, моноклональними антитілами пембролізумаб (проти PD1) та атезолізумаб (проти PD-L1).

Різні дослідження підтверджують ефективність цих речовин при метастатичному раку молочної залози. Дослідження KEYNOTE 012 (19) змогло довести, що використання пембролізумабу (10 мг/кг кожні 2 тижні) у TNBC може досягти загальної швидкості відповіді 18,5%. Особливо цікаво, що за наявності відповіді у багатьох випадках можна досягти довгострокового контролю пухлини (20). Сучасні дані показують, що за наявності відповіді на атезолізумаб можна припустити 2-річну виживаність 100%.

Дослідження фази III щодо використання атезолізумабу в поєднанні з наб-паклітакселом у метастатичному TNBC досягло своєї мети набору минулого місяця і в даний час продовжується (IMpassion130, NCT02425891).

Інгібітори рецепторів андрогенів: Іншим терапевтичним підходом є використання антиандрогенних методів лікування ТНБК. Обґрунтування цього полягає в тому, що значна частина пацієнтів демонструє експресію рецептора андрогену (AR) на клітинах пухлини.

У деяких із цих пухлин це означає, що пухлини мають «ендокринний» фенотип (подібний особливо до ендокринно-реагуючих, ER-позитивних пухлин), який характеризується повільним ростом пухлини, поганою реакцією на хіміотерапію та хорошим прогнозом. Цей підтип відомий як підтип LAR (див. Вище).

Різні менші дослідження показують, що антиандрогени (такі як ензалутамід або бікалутамід) можуть бути ефективними при AR-позитивному раку молочної залози (21). Хоча в даний час недостатньо даних для рутинного застосування при ТНБК, різні дослідження досліджують ефективність антиандрогенної терапії при різних підтипах раку молочної залози.

Потрійний негативний рак молочної залози характеризується гіршим прогнозом порівняно з іншими підтипами раку молочної залози, що пов'язано не в останню чергу з відсутністю терапевтичних підходів за межами хіміотерапії (можливо, у поєднанні з бевацизумабом).
Хіміотерапію можна оптимізувати (особливо у випадку мутацій BRCA-1/2) завдяки цілеспрямованому використанню карбоплатину.
До потенційно перспективних цільових препаратів належать інгібітори PARP, інгібітори імунної контрольної точки та антиандрогени, які були вивчені на сьогоднішній день. ▄

Прив.-доз. Лікар. мед. Корнелія Лідтке

ТОВ Старший лікар клініки гінекології та акушерства

Університетський медичний центр Шлезвіг-Гольштейн/Кампус Любек

Конфлікт інтересів: Автор сплачує, зокрема, консультаційні та лекційні збори, відшкодування витрат на з'їзд та витрати на відрядження, а також кошти на дослідження. для клінічних досліджень від Roche та Astra Zeneca.