ШЛЯХ ФОСФАТНИХ ПЕНТОЗ

ПЛАН I/ВСТУП II/БІОМЕДИЧНИЙ ІНТЕРЕС III/РЕАКЦІЇ ШЛЯХУ ПЕНТОЗНОГО ФОСФАТУ A/Окислювальна фаза: 1/Перше окислення 2/Друге окислення

ПЛАН B/Неокислювальна фаза: 1/Ізомеризація рибулози 5 фосфату 2/Перша трансцетолізація 3/Трансальдолізація 4/Друга трансцетолізація IV/ЗАГАЛЬНА ОЦІНКА V/РЕГЛАМЕНТ

ВСТУП Пентозофосфатний шлях: - Інший шлях метаболізму глюкози - Не виробляє dATP - Продукт NADPH, необхідний для біосинтезу ФА, холестерину та стероїдів - Продукт рибози 5P для біосинтезу нуклеотидів та нуклеїнових кислот

БІОМЕДИЧНІ ІНТЕРЕСИ Основні метаболічні шляхи вживання глюкози: гліколіз та пентозофосфатний шлях Дефіцит G6PD (гемолітична анемія): причина однієї з найпоширеніших спадкових хвороб у світі (кілька сотень мільйонів у всьому світі)

РЕАКЦІЇ МАРШРУТУ ПЕНТОЗУ МАРШРУТ ПЕНТОЗНОГО ФОСФАТУ: -Всюдисущий-Розташований у цитоплазмі, де необхідний НАДФН: печінка, жирова тканина, годуюча молочна залоза, наднирники, яєчки, яєчники та еритроцити (зниження глутатіону) -Активність, відмінна від однієї тканини до іншого залежно від потреб у НАДФН або рибозі -НБ: він дуже низький у м’язах, де редукційні синтези рідкісні, а глюкоза зарезервована для виробництва енергії

РЕАКЦІЇ МАРШРУТУ ПЕНТОЗУ 2 частини: -Незворотна окислювальна частина: виробництво НАДФН і 5Р-рибози -Оборотна неокислювальна частина: де пентозо-фосфатний шлях пов'язаний з гліколізом

РЕАКЦІЇ ПЕНТОЗИ СЛІД/Окислювальна фаза: - Відправна точка: G6P - Після подвійного окислення G6P дає 5P рибулозу, яка перетворюється в 5P рибозу - 2 окислення виділяють NADPH

РЕАКЦІЇ МАРШРУТУ ПЕНТОЗ 1/Перше окислення: G6P + NADP + 6 P-глюконолактон + NADPH, H + Фермент: G6PD (обмежуючий фермент цього шляху) 6P-глюконолактон + H2O 6P-глюконат + H + Послідовно: порушення циклу глюкози завдяки глюконо-лактоназі

РЕАКЦІЇ ПЕНТОЗНОГО ТРЕКУ

2/Друге окислення: група OH на С3 окислюється до кетонової групи завдяки 6P глюконатдегідрогеназі, яка переносить водень до NADPH. Проміжним продуктом, що утворюється, є 3 кето 6P глюконат, який спонтанно виділяє CO2 (шляхом декарбоксилювання) та рибулози 5P 6 P глюконат + NADP + 3 кето-6Pgluconate + NADPH, H + рибулоза-5-P + CO2

РЕАКЦІЇ ПЕНТОЗНОГО ТРЕКУ

РЕАКЦІЯ ШЛЯХУ ПЕНТОЗУ В/Неокислювальна фаза: Залежно від потреб, ця фаза виробляє 5P рибозу для синтезу нуклеотидів або забезпечує її повернення до гліколізу 1/Ізомеризація 5P рибулози: 5P рибулоза може служити субстратом для 2 ферментів -Рібулози 5P-епімераза, яка змінює конфігурацію молекули навколо вуглецю 3, отримуючи ксилулозу 5P - рибоза 5P-ізомераза, яка дає рибозу 5P шляхом ізомеризації

РЕАКЦІЇ МАРШРУТУ ПЕНТОЗУ Рибулоза 5P ізомераза Рибулоза 5P Рибоза 5P Рибулоза 5P епімераза Ribulose 5P Xylulose 5P

РЕАКЦІЇ ПЕНТОЗНОГО ТРЕКУ

2/Перша транскетолаза: - Полягає в перенесенні кетольної групи (CH2OH - CO) з ксилулози 5P у рибозу 5P -фермент: транскетолаза (наявність ТЕС) -Отримані продукти: седогептулоза 7P та 3PGA 3/Трансальдолізація: -Складається з перенесення групи дигідрокси-ацетон (CH2OH - CO - CH2OH) із седогептулози 7P до 3PGA -Ензим: трансальдолаза (без коферменту) -Отримані продукти: еритроз 4P та F6P

РЕАКЦІЇ МАРШРУТУ ПЕНТОЗ 4/Друга трансцетолізація - Перехід кетольної групи з 5P ксилулози на 4P еритроз - Отримані продукти: F6P і 3PGA Транскетолаза та трансальдолаза створюють оборотний зв'язок між пентозним шляхом та гліколізом. Втрачений донор С завжди є кетозом акцептор все ще є альдозою

РЕАКЦІЇ ПЕНТОЗНОГО ТРЕКУ

C5 + C5 C3 + C7 Транскетолаза C7 + C3 C4 + C6 Трансальдолаза C5 + C4 C3 + C6 Транскетолаза Результат: утворення 2 гексоз і триози з 3 пентоз 2 ксилулози 5P + рибози 5P 2 F6P + 3PGA

ЗАГАЛЬНА ОЦІНКА 3 G6P + 6 NADP + 3 CO2 + 2 G6P + гліцеральдегід 3P + 6 NADPH + 6H+

РЕГУЛЯЦІЯ Регулюється лише окисна частина пентозного шляху Швидкість окисного шляху залежить від кількості НАДФ + у цитоплазмі. G6PD є ключовим ферментом цього шляху: - Активується накопиченням НАДФ + - Інгібується накопиченням НАДФН

РЕГУЛЯЦІЯ Неокислювальна гілка цього шляху залежить від наявності субстратів Деякі органи мають особливості, що дає нам кілька можливостей: швидко діляться клітини потребують більше рибози, ніж НАДФН: більша частина G6P перетворюється у F6P та 3PGA шляхом гліколізу. Потім транскетолаза та трансальдолаза перетворюють 2 молекули F6P та одну молекулу 3PGA у 3 молекули 5P рибози шляхом зворотних реакцій до вже описаних.

Потрібна більша кількість НАДФН, ніж 5Р рибози (еритроцити, жирова тканина): 2 НАДФН і одна 5Р рибоза утворюються окисною гілкою пентозного шляху. 5P рибоза трансформується у F6P та 3PGA за допомогою транскетолази та трансальдолази. Нарешті, G6P ресинтезується з F6P та 3PGA за допомогою глюконеогенезу

Вимоги до 5P рибози та NADPH збалансовані: G6P перетворюється в 5P рибулозу окисною гілкою, потім вона перетворюється в 5P рибозу за допомогою 5P рибулозної ізомерази

АНОМАЛІЇ ПЕНТОЗНОГО ШЛЯХУ: Дефіцит G6PD Еритроцити вразливі до порушень пентозофосфатного шляху через високу реакційну здатність кисню, якому вони постійно піддаються. Мембрана еритроцитів, яка зазвичай захищена від окислення трипептидом глутатіоном, особливо зникає

АНОМАЛІЇ ПЕНТОЗНОГО ШЛЯХУ: Дефіцит G6PD H2O2 2H2O Глютатіонпероксидаза Знижений глутатіон Окислений глутатіон Глутатіон редуктаза НАДФ + НАДФН, Н + фосфат пентозного шляху

АНОМАЛІЇ ПЕНТОЗНОГО ШЛЯХУ: Дефіцит G6PD В еритроцитах пентозофосфатний шлях забезпечує НАДФН для відновлення окисленого глутатіону (трипептиду). Відновлена форма глутатіону відіграє роль у детоксикації кисневих радикалів та пероксидів і захищає мембрану від окиснення окислювальних кислот Тому глутатіон необхідний для підтримки нормальної структури ГР

АНОМАЛІЇ ПЕНТОЗНОГО ШЛЯХУ: Дефіцит G6PD Суб’єкти з успадкованим дефіцитом G6PD мають, таким чином, еритроцити з низьким рівнем зниженого глутатіону. Згодом пероксиди та кисневі радикали пошкоджують мембрану еритроцитів (при окисному стресі), що призводить до руйнування еритроцитів, що може призвести до важкої гемолітичної анемії з болем, лихоманкою, ознобом та раптовим падінням гемоглобіну.

АНОМАЛІЇ ПЕНТОЗНОГО ШЛЯХУ: Дефіцит G6PD Активність LDH у плазмі може бути до 40 разів більшою за норму. Причинами окисного стресу є інфекції та препарати, такі як аспірин, які пригнічують обмежувальну реакцію пентозного шляху, який вже функціонував із дуже низькими показниками. Інша причина, з якою зустрічається, - це споживання їжі квасолею, що викликає фавізм