Шлунково-кишкова токсичність імунотерапії раку; FMC-HGE
виховні цілі
- Знати фактори ризику та частоту травних ускладнень різних імунотерапій
- Знати клінічну, біологічну та ендоскопічну картину
- Знати диференціальний діагноз
- Знати методи лікування (включаючи важкі форми)
- Знати ризик рецидиву при повторному введенні імунотерапії
Перевірте себе
5 сильних сторін
- Основними диференціальними діагнозами ентероколіту, викликаного імунологічними інгібіторами контрольних точок, є шлунково-кишкові інфекції та індуковані пухлинами ураження (перитонеальна карцинома, шлунково-кишкові метастази).
- Нетяжка діарея не вимагає прийому кортикостероїдів або відміни імунологічних інгібіторів контрольної точки.
- Лікування важкого ентероколіту, індукованого анти-CTLA-4, в монотерапії або в комбінації з анти-PD-1, подібне до лікування тяжкого гострого коліту НК.
- Ускладненнями травлення препаратів проти PD-1 є гострий ентероколіт, мікроскопічний коліт, важкий гастрит та псевдокишкова непрохідність.
- У пацієнта, у якого були важкі ускладнення з боку травлення, мультидисциплінарна група повинна обговорити питання відновлення або остаточного припинення прийому інгібіторів імунологічного пункту пропуску.
Конфлікт інтересів
(Genentech), (Otsuka), (Vifor), ентером, MSD, (Ferring), BMS, Janssen Abbvie, Mayoly Spindler, (Hospira), Pfizer, (Falk), Takeda,
Вступ
Імунотерапія раку знаходиться в повному розвитку. Іпілімумаб, моноклональне антитіло, націлене на інгібітор імунологічного контрольно-пропускного пункту під назвою CTLA-4, є першою молекулою, яка показала перевагу виживання у пацієнтів з метастатичною меланомою. Близько 20% хворих на меланому, які отримували іпілімумаб, мають тривале виживання [1, 2]. Іпілімумаб був затверджений в Європі та Сполучених Штатах Америки для лікування меланоми в 2011 році. Його оцінювали при раку легенів [3], раку яєчників [4, 5], нирках [6] та раку простати [7, 8] . Показано, що антитіла до PD-1 ефективні при лікуванні запущеної меланоми [9, 10], хвороби Ходжкіна [11], недрібноклітинного раку легенів [12], раку нирок [13], раку ЛОР [14] ] та пухлини з мікросателітною нестабільністю [15]. Комбіноване лікування іпілімумабом/анти-PD-1 є більш ефективним, ніж монотерапія при запущеній меланомі [16, 17].
Імунологічні інгібітори контрольних точок викликають опосередковані імунітетом несприятливі ефекти, які можуть впливати на шкіру (вітіліго, загострення псоріазу), залози внутрішньої секреції (гіпофізарна недостатність, тиреоїдит), нирок, суглобів, печінки та кишечника [18]. Лікування несприятливих наслідків імунотерапії раку було предметом рекомендацій ESMO [19].
Ентероколіт, асоційований з анти-CTLA-4.
Найкраще описані ентероколіти, пов’язані з анти-CTLA-4 (іпілімумаб та тремелімумаб). Не дивно, що анти-CTLA-4 викликають ентероколіт. Насправді мутації зародкової лінії CTLA-4 є джерелом запальних захворювань, які в більшості випадків можуть вражати легені, мозок, а також кишечник [20-22]. З іншого боку, експерименти на лабораторних мишах показали, що CTLA-4 відіграє ключову роль у гомеостазі кишечника і що ця роль опосередковується регуляторними Т-клітинами [23-25]. Регуляторні Т-клітини FOXP3 + в кишечнику локально генеруються з попередників, які експресують специфічні Т-рецептори для антигенів мікробіоти кишечника [25]. Кілька недавніх досліджень на тваринах [26, 27] та на людях [28, 29, 30] продемонстрували зв'язок між реакцією на імунологічні інгібітори контрольних точок, складом мікробіоти кишечника та запаленням кишечника.
Клінічна, біологічна та ендоскопічна форма
| 10012727 | Діарея | 4 або менше збільшення кількості стільців на день порівняно з вихідним рівнем; незначне збільшення обсягів стоми в порівнянні з початковим станом | Від 4 до 6 збільшення кількості стільців на день порівняно з вихідним рівнем; помірне збільшення обсягів стоми порівняно з вихідним рівнем | Збільшення на 7 і більше випорожнень на день від вихідного рівня; нетримання сечі; необхідна госпіталізація; серйозне збільшення обсягів стоми від вихідного рівня; втручання в основні повсякденні справи | Залучення життєвого прогнозу; потребує невідкладної допомоги | Смерть | Розлад, що характеризується частим виникненням водянистого стільця. |
Таблиця I. Класифікація діареї, викликаної ліками проти раку, згідно загальних термінологічних критеріїв Національного інституту раку щодо побічних явищ, версія 4.
Лікування
Тривалість запалення кишечника точно не відома. Кілька пацієнтів пройшли контрольну колоноскопію через кілька місяців після появи перших симптомів [35]. Ендоскопічні та/або гістологічні ураження спостерігались приблизно у кожного другого пацієнта.
Шлунково-кишкова токсичність анти-PD-1.
Він менш відомий [38-40]. Нещодавня серія показує, що це набагато рідше, ніж токсичність, яка спостерігається при застосуванні анти-CTLA-4 [40]. За оцінками, у 1,5% пацієнтів спостерігається ентероколіт, індукований анти-PD1 [40]. Лише половина пацієнтів, у яких підозрювали шлунково-кишкову токсичність проти PD1, мала це захворювання [40]. Основним диференціальним діагнозом є ураження шлунково-кишкового тракту, пов’язане з пухлиною: карциноматоз очеревини, невеликі метастази з раку легені. Шлунково-кишкова токсичність анти-PD1 може дати різні клінічні картини: гострий коліт, подібний до тих, що спостерігаються при анти-CTLA-4, мікроскопічний коліт (лімфоцитарний або колагеновий), запалення шлунку та дванадцятипалої кишки, псевдообструкція [40]. Три з чотирьох пацієнтів реагують на кортикостероїди [37]. Однак середня тривалість симптомів становить 90 днів, часто спостерігаються рецидиви при зупинці або зменшенні доз кортикостероїдів [40].
Шлунково-кишкова токсичність комбінованої терапії
за допомогою анти-CTLA-4 та анти-PD1
Клінічний вигляд подібний до ентероколіту з іпілімумабом. Однак ураження органів травлення є більш серйозним, раніше і частішим, ніж при монотерапії анти-CTLA-4 [41].
Ризик рецидиву шлунково-кишкової токсичності після відновлення лікування імунологічними інгібіторами контрольної точки
Пацієнти, які страждали на шлунково-кишкову токсичність інгібіторами імунологічних контрольних пунктів, іноді бачать прогресування раку після припинення прийому цих препаратів. Тому питання про їх відновлення часто ставлять. В одному дослідженні встановлено, що рівень ентероколіту становить 3% у пацієнтів, які отримували анти-PD-1 після перенесеного ентероколіту під час прийому іпілімумабу. На практиці відновлення дії інгібітора імунологічного пункту можна розглянути у пацієнта, який переніс ентероколіт; це повинно обговорюватися в кожному конкретному випадку [42].
Висновок
Кількість пацієнтів, які зазнали впливу імунологічних інгібіторів контрольних пунктів, зростатиме в найближчі роки. Очікується значне збільшення імунно-опосередкованих ускладнень травлення. Гастроентерологи повинні знати шлунково-кишкову токсичність цих препаратів, диференціальний діагноз та дії, які слід вжити.
Список літератури
Питання одного вибору
У пані А була меланома правої ноги T3N1M0, її лікували Іпілімумабом як допоміжний засіб після хірургічної резекції. Через десять днів після 2-ї ін'єкції у неї діарея, що складається з 5 водянистих стільців. Вона втратила 2 кг або 3% своєї ваги. Аналіз крові, іонограма в нормі; посів калу та дослідження на токсин Clostridium difficile негативні.
Як ви вважаєте, що це правильне рішення ?