Швейцарський медичний форум - побічні ефекти терапії РС, яка не базується на доказах
DOI: https://doi.org/10.4414/smf.2020.08365
Публікація: 25 березня 2020 р
Швейцарський медичний форум. 2020; 20 (1314): 230-233
Лікар. мед. Ніна Луц а, доктор мед. Пітер Стеффен b, доктор мед. Луція Нігг c
Приналежності keyboard_arrow_up keyboard_arrow_down
клініка внутрішніх хвороб, Кантонспіталь Вінтертур; b Сімейний лікар, Вінтертур; c Клініка нефрології, Кантонспіталь Вінтертур
фон
Максимальна добова доза вітаміну D, дана в наших широтах, становить 100 мкг/день або 4000 МО/день, що вважається безпечним, навіть якщо його приймали роками [1]. У пацієнтів із порушенням всмоктування можуть знадобитися більш високі дози, але вони потребують ретельного контролю, щоб уникнути токсичності. Симптоми гострої інтоксикації засновані на гіперкальціємії і вражають кілька систем органів. Вони варіюються від сплутаності свідомості, поліурії, полідипсії, втрати апетиту, запорів до м’язової слабкості та серцевих аритмій. Можуть виникати ниркові ускладнення, такі як гостра/хронічна ниркова недостатність, нефрокальциноз та нефролітіаз. Інтоксикація вітаміном D здебільшого пов’язана з недостатнім споживанням препаратів вітаміну D [2, 3]. Причиною цього рідко є неправильне приготування їжі, збагаченої вітаміном D (лише окремі випадки захворювання). Токсичність внаслідок підвищеного впливу сонячного світла не виникає через залежне від світла перетворення в неактивні метаболіти [4].
Протягом декількох років протокол лікування надвисокими дозами вітаміну D, розроблений бразильським неврологом Цицероном Г. Коїмброю, застосовується при аутоімунних захворюваннях, таких як розсіяний склероз, особливо за кордоном. Підставою для цього є припущення, що існує генетично зумовлена стійкість до вітаміну D при аутоімунних захворюваннях і що імуномодулююча дія вітаміну D зменшується. Високодозова терапія повинна подолати цей опір і позитивно вплинути на захворювання. Терапія контролюється повторними вимірами паратиреоїдного гормону як маркера стійкості до вітаміну D. Крім того, для зменшення побічних ефектів рекомендується дієта з низьким вмістом кальцію та напій не менше 2,5 л на день. Наразі про ефективність та безпеку терапії 35 000 МО вітаміну D3 протягом шести місяців повідомлялося лише в пілотному дослідженні без контрольної групи у дев’яти пацієнтів із псоріазом та 16 пацієнтів із вітіліго [5].
Звіт про справу
анамнез
39-річний пацієнт був направлений до лікарні його сімейним лікарем у листопаді 2017 року із симптоматичною гіперкальціємією та нирковою недостатністю після прийому вітаміну D у дозі 100 000 МО/день протягом декількох місяців. У 2011 році у пацієнта було діагностовано переважно прогресуючий розсіяний склероз із симптомами, що почалися приблизно в 2008 році. У квітні 2017 року розпочато терапію високими дозами вітаміну D відповідно до «Коімбрського протоколу» щодо цієї хвороби. За ним доглядав лікар-протокол у Німеччині.
Крім того, пацієнт носить ген MEN-1 і тому регулярно перевіряється ендокринологічно. У цьому контексті у нього раніше були трохи підвищені показники паратиреоїдного гормону (ПТГ), але завжди нормальні показники кальцію в сироватці крові, так що паратиреоектомія ще не була необхідною.
Пацієнт скаржився на поліурію, наростаючу втому, підвищену потребу у сні та незначний запор як симптоми.
Спочатку після того, як сімейний лікар визначив гіперкальціємію та ниркову недостатність, була здійснена спроба амбулаторного лікування із збільшеним споживанням рідини, бульйонних та петльових діуретиків. З постійно високим вмістом кальцію та підвищенням рівня креатиніну пацієнту було призначено стаціонарне лікування.
Висновки при надходженні до лікарні
Статус пацієнта показав спастичну атактичну модель ходи з тетрапарезом, що підкреслює ноги в контексті розсіяного склерозу. В іншому випадку жодні соматичні відхилення не можуть бути об'єктивовані.
Як і у сімейного лікаря, було підвищене значення кальцію 3,0 ммоль/л (з поправкою на альбумін, норма 2,1–2,55 ммоль/л), при максимальному попередньому значенні сімейного лікаря 3,87 ммоль/л, іонізований кальцій становив 1, 45 ммоль/л (норма 1,1–1,3 ммоль), креатинін становив 185 мкмоль/л (максимальне попереднє значення від сімейного лікаря 266 мкмоль/л). Вітамін D з вмістом 25-OH становив 1742 нмоль/л (норма до 125 нмоль/л, або 50 мкг/л) у діапазоні токсичності. Фосфат становив 0,8 ммоль/л (стандартний 0,74-1,52 ммоль/л) у контрольному діапазоні. ПТГ не пригнічувався і становив 96 нг/л (норма 15–68 нг/л) (рис. 1).
повноекранний Ілюстрація 1: Курс концентрації креатиніну (ліва шкала) та кальцію (права шкала).
У сечі спостерігалася виражена гіперкальціурія із співвідношенням кальцію/креатиніну 0,64 ммоль/ммоль (норма 0,01-0,57 ммоль/ммоль).
Під час надходження до лікарні УЗД показало нирки нормального розміру без нефролітіазу, без перешкод для дренажу та без ознак медулярного нефрокальцинозу.
діагностика
У сукупності ми припустили інтоксикацію вітаміном D із послідовною гіперкальціємією, яка виникла внаслідок дегідратації в контексті індукованого гіперкальціємією діабету insipidus renalis і, можливо, також з внутрішньотрубного осадження оксалату кальцію та кристалів фосфату кальцію до гострої ниркової недостатності AKI 2 згідно з KDIGO 2 («Хвороба нирок: покращення глобальних результатів»). У своїй першій сонографії сімейний лікар також виявив медулярний нефрокальциноз, якого ми вже не знаходили, коли потрапляли до лікарні. Підвищена концентрація ПТГ інтерпретувалася як легкий первинний гіперпаратиреоз з відомою мутацією MEN-1. Через це генетичне захворювання не було пригніченого ПТГ, як інакше можна було б очікувати при гіперкальціємії такого ступеня через передозування вітаміну D. Визначення PTHrP (для виключення паранеопластичного генезу) або 1,25-OH-вітаміну D3 (докази збільшення конверсії в активну форму вітаміну D, як це відбувається при гранулематозних захворюваннях, таких як саркоїд) базувалося на чіткому анамнезі утримуватися від надмірного споживання вітаміну D.
терапія та прогрес
Як побічний ефект зниження кальцію, у пацієнта спостерігалося дуже болюче збільшення спастичності м’язів, що було пов’язано як із застосуванням препаратів (кальцитонін, бісфосфонат), так і із самим зниженням кальцію.
Ми спостерігали помітну поліурію на початку госпіталізації близько 5 літрів на день через гіперкальціурію. Він нормалізувався швидко після зниження вмісту кальцію в сироватці крові, співвідношення кальцію/креатиніну в сечі та після зменшення споживання рідини.
Після досягнення нормокальціємії турботу взяв на себе сімейний лікар. В процесі лікування спостерігалося відновлене підвищення кальцію до максимуму 2,94 ммоль/л. Цього можна було очікувати через тривалий період напіввиведення вітаміну D. Сімейний лікар знову ввів золендронат наприкінці грудня 2017 року, через місяць після першої дози.
Через чотири місяці після первинного вимірювання вміст вітаміну D 25-OH становив 283 нмоль/л. В останніх вимірах сімейного лікаря з травня 2019 р. Концентрація нормалізувалась, але при рівні 138 нмоль/л вона все ще знаходилась у верхньому діапазоні норми (N: 50–150 нмоль/л). Кальцій у сироватці крові також знаходився в контрольному діапазоні.
обговорення
Інтоксикація вітаміном D є потенційно небезпечним для життя ускладненням і майже завжди може бути простежена через надмірне споживання добавок вітаміну D.
Зазвичай печінка - це запас вітаміну D. Якщо споживання вітаміну D дуже велике, велика частина надлишку вітаміну D зберігається в жировій тканині. У випадку насичених запасів жиру після декількох місяців прийому, як у описаному випадку, слід передбачати набагато довший період напіввиведення, ніж зазвичай, два-три тижні. Це пояснює поновлення рівня кальцію в сироватці після виходу з лікарні, а також дуже повільне зниження рівня вітаміну D протягом багатьох місяців після госпіталізації.
На відміну від 1,25 (OH) -вітаміну D, вітамін D має лише низьку спорідненість до рецептора вітаміну D. Однак при дуже високому рівні сироватки крові це може призвести до гіперкальціємії шляхом безпосередньої активації рецептора вітаміну D та витіснення 1,25 (OH) -вітаміну D із білка, що зв’язує вітамін D [3].
У таблиці 1 ми узагальнили терапевтичні варіанти лікування гіперкальціємії. Сюди не входить лікування причини гіперкальціємії або глибоке пероральне споживання кальцію.
| Таблиця 1: Варіанти терапії гіперкальціємії. | ||||
| Початок дії | Механізм дії | обмеження | ||
| Ізотонічний розчин NaCl | Через кілька годин | Збільшення виведення кальцію через нирки за рахунок збільшення канальцевого потоку. Корекція виснаження об’єму | Ризик гіперволемії у пацієнтів із серцевою недостатністю та важкою нирковою недостатністю | |
| Петлеві діуретики | Через кілька годин | Інгібування канальцевої реабсорбції кальцію шляхом інгібування каналу NKCC2 у петлі Генле | Тільки у пацієнтів з гіперволемією, яким вводять ізотонічний розчин NaCl Потенційні побічні ефекти: порушення електролітів, посилення дегідратації | |
| Бісфосфонати IV. | Через 2–4 дні | Інгібування вивільнення кальцію з кісток Більш сильний знижуючий кальцій ефект, ніж ізотонічний розчин NaCl та кальцитонін | Протипоказання при нирковій недостатності з активністю α-гідроксилази eGFR, зниженим всмоктуванням кальцію. Хороший ефект, особливо при гранулематозних захворюваннях/лімфомах із підвищеним утворенням 1,25- (ОН) -вітаміну-D | Побічні ефекти стероїдів |
| Кальциміметики | Через 2-3 дні | Зниження ПТГ через підвищену чутливість до кальцію чутливих до кальцію рецепторів паращитовидної залози | Дозвіл лише на паращитовидну карциному та вторинний гіперпаратиреоз з нирковою недостатністю, що потребує діалізу, в іншому випадку «поза призначенням» | |
| Гемодіаліз Перитонеальний діаліз | Через кілька годин Перитонеальний діаліз триває трохи довше | Екстракорпоральне виведення кальцію | Тільки у випадку дуже важкої ниркової недостатності або серцевої недостатності, якщо неможливо надати недостатній обсяг, або дуже важкої симптоматичної гіперкальціємії, яка не реагує на інші заходи. Побічна дія: ускладнення, пов’язані з катетером | |
Мутація MEN 1 з первинним гіперпаратиреозом могла сприяти тяжкості гіперкальціємії та ниркової недостатності у нашого пацієнта, навіть якщо рівень кальцію в сироватці був нормальним до початку терапії вітаміном D.
Нові терапевтичні підходи, такі як "Протокол Коїмбри" для РС, слід розглядати критично через можливі серйозні побічні ефекти. Важливий ретельний контроль електролітів та функції нирок. В ідеалі така терапія повинна бути перевірена в більш масштабних, рандомізованих дослідженнях.
Пацієнт попросив нас пояснити тут його точку зору. Він має багато контактів з іншими хворими на РС і з досвіду знає, що окрелізумаб, єдина доказова терапія, затверджена у Швейцарії для переважно прогресуючих РС, також має потенційно серйозні побічні ефекти. Він хотів би зазначити, що він знає про хворих на РС через "соціальні мережі", які проводили високі дози вітаміну D і отримували суб'єктивні переваги щодо симптомів. У них не було побічних ефектів настільки серйозних, як у нього самого. Наш пацієнт відчув значне поліпшення м’язових симптомів під час терапії високими дозами вітаміну D, він міг краще ходити і регулярно робити фітнес-тренування.
Найголовніше для практики
• Терапія надвисокими дозами вітаміну D протягом декількох місяців може призвести до тривалої інтоксикації вітаміном D із стійкою гіперкальціємією та нирковою недостатністю (подальші огляди випадків у [6, 7]).
• У пацієнтів з нещодавно розвиненою поліурією, полідипсією, сильною втомою, когнітивними змінами та скаргами шлунково-кишкового тракту, такими як нудота та запор, гіперкальціємія та, як наслідок, ниркова недостатність, слід враховувати при диференціальному діагнозі.
• Якщо гіперкальціємія незрозуміла, ми рекомендуємо запитати пацієнта про прийом дуже великої кількості вітаміну D, оскільки ця терапія в даний час рекламується в книгах та "соціальних мережах" і часто проходить без призначення лікаря.
• - Пацієнтам із РС та іншим пацієнтам з аутоімунними захворюваннями слід рекомендувати не застосовувати надвисокі дози вітаміну D, оскільки немає доказів того, що вона корисна, і існує ризик гострої та потенційно хронічної ниркової недостатності.
• Якщо пацієнт проходить терапію високими дозами вітаміну D, не зважаючи на медичну допомогу, важливий ретельний контроль рівня кальцію та кальціурії в сироватці крові, а також освіта щодо таких симптомів гіперкальціємії, як поліурія, спрага, втома та запор.
Заява про розкриття інформації
Автори не заявили про фінансові чи особисті зв'язки у зв'язку з цим повідомленням.
Кредити
Адреса для кореспонденції
Лікар. мед. Ніна Луц
Клініка інфекційних хвороб та гігієни лікарні
Університетська лікарня Цюріха
Rämistrasse 100
CH-8091 Цюріх
nina.lutz [at] usz.ch
література
2 Sharma LK, Dutta D, Sharma N, Gadpayle AK. Зростаюча проблема субклінічного та явного гіпервітамінозу D в Індії: Інституційний досвід та огляд. Харчування. 2017; 34: 76-81.
3 Wani M, Wani I, Banday K, Ashraf M. Інша сторона терапії вітаміном D: серія випадків гострої травми нирок через інтоксикацію вітаміном D, пов’язану з необережними практиками. Клін Нефрол. 2016; 86 (11): 236-41.
5 Finamor D, Sinigaglia-Coimbra R, Neves LC, Gutierrez M, Silva JJ, Torres LD et al. Пілотне дослідження, що оцінює вплив тривалого прийому високих добових доз вітаміну D на клінічний перебіг вітіліго та псоріазу. Дерматоендокринол. 2013; 5 (1): 222-34.
6 Frei A, Kistler AD. Переодягнений). Швейцарський медичний форум. 2018; 18 (43): 885-8.
7 Beglinger C, KimMJ, TsinalisD, Enzler-TschudyA, Jung K et al. Коли YouTube знає все краще ... Swiss Med Forum. 2018; 18 (39): 796-9.
Опубліковано за ліцензією авторського права
"Атрибуція - некомерційна - без похідних 4.0".
Жодне комерційне повторне використання без дозволу.
Дивіться: emh.ch/en/emh/rights-and-licences/