Сімейна гіперхолестеринемія

Розробки у діагностиці та лікуванні

Сімейна гіперхолестеринемія: події в діагностиці та лікуванні

Клозе, Джеральд; Лауфс, Ульріх; Березень, Вінфрід; Віндлер, Еберхард

Передумови: Сімейна гіперхолестеринемія (ФГ) - це вроджений розлад ліпідного обміну, який характеризується вираженим підвищенням рівня холестерину ЛПНЩ (ліпопротеїдів "низької щільності") з дитинства та раннім проявом ішемічної хвороби серця. З орієнтовним рівнем поширеності щонайменше 1: 500 у Німеччині, FH є одним із найпоширеніших генетичних розладів.

Метод: вибіркові дослідження літератури

Результати: У Німеччині FH недодіагностується і не лікується. Клінічний діагноз ставлять із підвищеним вмістом холестерину ЛПНЩ (> 190 мг/дл, 4,9 ммоль/л), позитивною сімейною історією гіперхолестеринемії та передчасної ішемічної хвороби серця, або з ксантомами. Золотим стандартом є виявлення основного генетичного дефекту, який досягає успіху на 80% і дає можливість сімейного обстеження. На основі спостережних досліджень цілями лікування є зниження рівня холестерину ЛПНЩ понад 50% або холестерин ЛПНЩ Висновок: Сімейна гіперхолестеринемія є загальним захворюванням, і її можна легко та надійно діагностувати як клінічно, так і молекулярно. Рання діагностика та послідовна терапія можуть знизити ризик розвитку атеросклерозу у хворих на гетерозиготну систему до рівня загальної популяції.

Сімейна гіперхолестеринемія (ФГ) характеризується вродженими порушеннями розпаду ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ). Клінічно вражають передчасні атеросклеротичні захворювання. FH ілюструє причинно-наслідковий зв’язок між підвищеним вмістом холестерину ЛПНЩ (ХС ЛПНЩ) та судинними захворюваннями (1, 2). Ступінь, терміни та частота клінічних ускладнень різняться і залежать від тяжкості молекулярного дефекту та додаткових факторів ризику (3). Дослідження в FH призвели до відкриття рецептора ЛПНЩ (LDL-R) і заклали основи для розвитку інгібіторів HMG-CoA редуктази (статинів) (4–6).

У більшості європейських країн і, можливо, також у Німеччині, FH діагностується лише у 15% випадків, як правило, лише після серцевого нападу в молодому віці або якщо в сім'ї є інфаркт міокарда (7, 8). Немає досліджень щодо рівня поширеності серед репрезентативного населення Німеччини. Для німецького населення передбачається частота гетерозиготних FH (heFH) 1: 500 (таблиця 1). Дані Данії та Норвегії свідчать про ще вищий рівень поширеності від 1: 200 до 1: 300 (9, 10). У деяких популяціях рівень поширеності надзвичайно високий через ефекти засновника (накопичення генетичного відхилення в ізольованій популяції) (11–15).

Знижуючи рівень ЛПНЩ, можна особливо ефективно знизити особливо високий ризик, спричинений його рівнем та експозицією з дитинства. Це призводить до необхідності діагностики та лікування якомога раніше (16–19). Нові висновки щодо діагностики та терапії FH вимагають оновлення, оскільки первинні, тобто вроджені порушення обміну ліпідів, такі як FH, також не розглядаються детально в останніх рекомендаціях (20–22). У чинному керівництві США щодо лікування зниження рівня холестерину генетичні порушення ліпідного обміну виключаються (23).

FH - це аутосомно-домінантний розлад ліпідного обміну. У 85–90% випадків він базується на мутації гена рецептора ЛПНЩ (LDL-R) (1, 2). Зменшення кількості або порушення функції LDL-R гальмує поглинання та розпад LDL і, отже, збільшує синтез холестерину в печінці (4, 5, 25). Це призводить до значного збільшення рівня ЛПНЩ у плазмі та позаплазматичних відкладень. В базах даних про мутації (наприклад, [email protected]/ldlr/LOVDv.1.1.0/) в даний час перелічено понад 1700 мутацій LDL-R.

На додаток до мутацій LDL-R, генетичні дефекти аполіпопротеїну B-100 та протеази PCSK9 (субпротеїн конвертаза пропротеїну/кексин типу 9) можуть спричинити збільшення рівня LDL-C (25).

Три відомі причини FH фенотипово, тобто клінічно, не можна чітко розрізнити. Ось чому був введений термін аутосомно-домінантна гіперхолестеринемія (АДГ) (1, 2, 26). У цьому огляді використовується синонімічний умовний термін FH. Це слід відрізняти від рідкісної аутосомно-рецесивної гіперхолестеринемії, за яку відповідають два дефектні алелі білка-адаптера LDL-R 1 (LDLRAP1) (26).

У гетерозиготних пацієнтів із СГ спостерігається збільшення рівня ЛПНЩ з 190 до> 450 мг/дл (від 4,9 до> 10,3 ммоль/л) (таблиця 1) (27). Гомозиготні носії ознак можуть мати рівень ЛПНЩ від 400 мг/дл (10,3 ммоль/л) до> 1000 мг/дл. Дихотомічна класифікація за ступенем гіперхолестеринемії на гетерозиготну (heFH) або гомозиготну FH (hoFH) не часто застосовується в молекулярно-генетичному відношенні, оскільки фенотипово "гомозиготні" зазвичай мають дві різні мутації, тобто поєднані гетерозиготні носії.

Передчасні, особливо коронарні прояви атеросклеротичних бляшок визначають прогноз пацієнта. Зокрема, у випадку hoFH, надклапанний або клапанний аортальний стеноз з можливим ураженням коронарних уст може бути причиною поганого прогнозу (28–30). Сухожилля та шкірні ксантоми є типовими видимими зовні ознаками аномального зберігання холестерину (рис. 1). Переважними місцями для сухожильних ксантом є ахіллові сухожилля та розгиначі сухожильків пальців, рідше - сухожилля надколінка та трицепсів. При гомозиготності шкірні ксантоми також характерні для сідничної області (рис. 2), в області ліктів, міжпальцево або препателлярно.

Відкладення холестерину у вигляді ксантелазми та розвиток рогової арки до 45 років частіше, але менш специфічні (31). Описані артропатії внаслідок осадження кристалів холестерину в синовіальній рідині (32–34).

При гомозиготному ФГ смертельні серцеві напади можливі навіть у ранньому дитинстві.

Вік виникнення серцево-судинних ускладнень при гетерозиготній ФГ може коливатися в широких межах. Ранній прояв можливий у віці до 30 років або навіть раніше, якщо присутні інші фактори ризику, такі як підвищений ліпопротеїн (а) (Lp [a]) або низький рівень ЛПВЩ. Однак серцево-судинні ускладнення можуть проявлятися лише з 50 років або в більш старшому віці, або існує клінічна непрозорість (35, 36).

З частоти випадків ІХС, пов’язаних з мутацією, від 8,1% до 14,4% порівняно з 3,4% у непостраждалих родичів, робиться висновок про 8-кратне збільшення ризику (37). У пацієнтів із ЗГ із ксантомами ризик ІХС утричі вищий, ніж у пацієнтів без ксантом (38). Було підраховано, що приблизно у 20% хворих на ІХ протягом усього життя не розвивається симптоматична ішемічна хвороба, імовірно через здоровий спосіб життя та/або генетично обумовлені захисні фактори та під впливом конкуруючих причин смерті (16).

Раніше інформація про рівень поширеності та прогноз БАС часто базувалася на алгоритмах з клінічними критеріями, наприклад, згідно з реєстром Саймона Брума або Голландською мережею клінік ліпідів (27).

На основі цих критеріїв на практиці зарекомендувала себе така процедура (графічно):

Основою діагнозу є визначення рівня ЛПНЩ. Якщо рівень ХС ЛПНЩ> 190 мг/дл (4,9 ммоль/л), слід враховувати рівень СГ у дітей у віці до 16 років з рівня ХС ЛПНЩ> 155 мг/дл (4,0 ммоль/л). Додаткова присутність сухожильних ксантом або arcus corneae у віці до 45 років робить FH ще більш вірогідним.
Крок другий - це сімейна історія. При виявленні членів сім'ї першого ступеня з вмістом ЛПНЩ> 190 мг/дл (4,9 ммоль/л) або передчасною ІХС (жінки (табл. 2) (е20 - е22)).

Початковий успіх плазмообміну при hoFH призвів до розробки методів екстракорпорального лікування для селективного виведення ЛПНЩ. Зі збільшенням досвіду показання до лікування розширювались, включаючи пацієнтів з гефГ та пацієнтів з високим ризиком, які не досягли цільового значення холестерину ЛПНЩ (e23 - e29). Немає доказів рандомізованих контрольованих досліджень щодо користі лікування. Правдоподібне припущення про ефективність ліпідного аферезу базується на клінічному спостереженні та ретроспективному порівнянні частоти подій до та після початку регулярного лікування аферезу.

Обов’язковою умовою прийняття на себе витрат є задокументована максимальна дієтична та лікарська терапія холестерину ЛПНЩ протягом 12 місяців без достатнього зниження. Ліпідний аферез проводиться щонайменше два тижні, переважно тижневі інтервали, і призводить до зниження рівня ЛПНЩ і Lp (а) більш ніж на 50% порівняно з початковим значенням. Гострі побічні ефекти можуть включати падіння артеріального тиску, головний біль, втома, запаморочення та запаморочення, із частотою до 3% (e26). Можливі також ускладнення в місцях судинної пункції (шунтування) та тривала залізодефіцитна анемія. Алергічні реакції, гемоліз та шок були зареєстровані як більш серйозні небажані ефекти. Систематично записана інформація про частоту та тяжкість небажаних подій процедур відсутня і очікується від даних реєстру (e29).

До того, як сьогодні були доступні лікувальні заходи, створення клубового шунтування ставилося під сумнів. Принцип дії полягає в перериванні ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот (e30). Свідченням його клінічної вигоди у дослідженні POSCH є ранні докази ефективності зниження рівня ЛПНЩ (e31). Створення портокавального шунту є історичним (e32). Відновлення функції ЛПНЩ-R в іншому випадку рефрактерному HoFH шляхом трансплантації печінки було описано як успішне в одного пацієнта (e33).

Недосягнення цільових значень, несумісність або непрактичність нині доступних методів лікування виправдовують пошук подальших варіантів лікування (e34 - e45). Сюди входить інгібітор мікросомного білка переносу тригліцеридів (МТФ) - ломітапід - схвалення EMA обмежено до hoFH через збільшення вмісту гепатоцелюлярного жиру при збільшенні рівня трансаміназ (e35).

З антисмисловим олігонуклеотидом Міпомерсен, який схвалений FDA, але не EMA, зниження рівня ЛПНЩ на 49% досягається блокуванням передавальної РНК для аполіпопротеїну B-100, навіть у hoFH (e36 - e38).

Особливі очікування спрямовані на інгібування серинової протеази PCSK9 (e39, e41 - e45), привабливість якої випливає із спостереження, що носії мутацій втрати функції PCSK9 порівняно з нормальною популяцією мають нижчий рівень холестерину LDL з народження і далі і мають значно нижчий ризик серцево-судинних подій (e40). Хороша переносимість та ліпідна ефективність моноклональних антитіл до FH, описані у дослідженнях фази 2, також підтверджені в поточних дослідженнях фази 3 (e44, e45).

Професор Марч є партнером Synlab Holding GmbH. Він отримував гонорари за консультаційні заходи, відшкодування конференційних зборів, витрат на проїзд і проживання, а також гонорарів за підготовку наукових навчальних заходів від Amgen Germany, Aegerion Pharma, Merck Sharp, Dohme Germany, Roche, Sanofi-Aventis та Pfizer.

Професор Клозе отримував консультаційні внески від Amgen, Sanofi, MSD, Genzyme та BMS. Йому було відшкодовано плату за участь у конференції, а також витрати на проїзд та проживання від Санофі та МСД. Він отримував гонорари від MSD та BMS за підготовку наукових заходів з підвищення кваліфікації.

Професор Лауфс отримував консультаційні збори від Amgen, Sanofi, MSD та Roche. Він отримав від MSD компенсацію за плату за відвідування конференцій, а також витрати на проїзд та проживання.

Професор Віндлер заявляє, що не існує конфлікту інтересів.

Дати рукопису
подано: 25 жовтня 2013 р., перероблена версія прийнята: 21 березня 2014 р

Звернення до автора
Професор доктор мед. Джеральд Клозе
Практика з внутрішньої медицини, гастроентерології,
Кардіологія та профілактична медицина
Доктори Т. Бекенбауер та С. Маєрхоф
Am Markt 11, 28195, Бремен
[email protected]

Як цитувати
Klose G, Laufs U, March W, Windler E: Сімейна гіперхолестеринемія: події в діагностиці та лікуванні. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 523-9.
DOI: 10.3238/arztebl.2014.0523