СИМЕР - ендокринні руйнівники

Ендокринна система, одна з трьох основних систем зв'язку організмів.

Хімічний зв’язок є основою всього обміну інформацією в організмі, взаємодії організм-організм та організм-середовище.

Порівняно на початку еволюції у тварин склалися три основні системи зв'язку: нервова система, імунна система та ендокринна система. Ендокринна система складається з органів, що беруть участь у синтезі та секреції гормонів (залози внутрішньої секреції). Гормони - це хімічні речовини, що переносяться кров’ю до клітин, на які вони діють. Як правило, ми маємо на увазі клітини та органи, чутливі до гормонів, клітин або органів-мішеней. Функції, що регулюються ендокринною системою, настільки різноманітні, як і найважливіші: розвиток, осмотична регуляція, обмін речовин, розмноження, поведінка тощо.

Що таке ендокринний руйнівник ?

Ендокринний руйнівник (ЕД) - це екзогенна речовина або суміш, яка змінює функції ендокринної системи і, отже, спричиняє шкідливий вплив на здоров’я організму, його нащадків або (суб) популяцій »(ВООЗ, 2002, 2012).
ПЕ можуть впливати на функціонування ендогенної ендокринної системи через три механізми:

  • синтез, транспорт, метаболізм і виведення гормону, змінюючи тим самим його концентрацію
  • антагонізуючи зв'язування гормону з його рецептором у клітинах-мішенях
  • імітуючи дію ендогенного гормону, викликаючи таким чином ефекти, подібні до ефектів ендогенного гормону, але дерегульовано

Природа ендокринних збудників

ПЕ можуть бути природними сполуками, що виділяються тваринами або рослинами (фітоестрогени) або синтетичними гормонами (контрацептиви, замінники). Однак у переважній більшості випадків це хімічні сполуки, що потрапляють в навколишнє середовище внаслідок діяльності людини. Ці сполуки, коли вони стійкі, можуть транспортуватися на великі відстані, так що сьогодні забруднені всі континенти, включаючи полюси. ПЕ можна класифікувати відповідно до їх використання людиною або їх структурних властивостей. Ми знаходимо:

  • пестициди (ДДТ, ліндан, атразин тощо)
  • діоксини (TCDD)
  • пластифікатори (бісфенол А, фталати тощо)
  • миючі засоби (алкілфеноли та їх похідні)
  • засоби по догляду (триклозан)
  • антипірени та ізолятори (поліхлоровані біфеніли та полібромбіфеніли)

Піддавання сумніву принципу Парацельса та лінійності

Парацельс, швейцарський лікар XVI століття, якого широко вважають батьком-токсикологом, особливо асоціюється зі знаменитою сентенцією "все є отрутою, і ніщо не може бути без отрути"; лише доза визначає, що не є отрутою ". Таким чином, протягом декількох століть вважалося, що реакція організму на хімічну сполуку описується більш-менш лінійною монотонною числовою функцією.

Монотонна функція - це числова функція, незмінна щодо напрямку її варіації, іншими словами, функція, яка завжди залишається або зростаючою, або зменшуваною. Навіть сьогодні в токсикології та екотоксикології безпека хімічної речовини зазвичай встановлюється в тій дозі, при якій ефекти, що спостерігаються при вищих дозах, більше не виявляються. У цій дозі без спостережуваного ефекту (NOEL, від англ. No спостерігається рівень ефекту) застосовуються фактори безпеки з урахуванням відмінностей, що спостерігаються під час екстраполяції даних експериментальних досліджень, найчастіше проведених на тваринах, порівняно з реальною ситуацією впливу у людей (рис. 1А).

Дійсно, на додаток до звичайних монотонних кривих доза-реакція, ЕП іноді описують немонотонні криві доза-реакція, як правило, в U-формі (з максимальними реакціями вимірюваного ефекту, що спостерігаються при низьких дозах та високих дозах) або перевернутій U-подібній формі (при максимальній реакції, що спостерігається при проміжних дозах. Цей механізм у токсикології називається гормезисом.
Отже, екстраполяцію ефектів при низьких дозах забруднення з порогових значень, отриманих з високими концентраціями, важко застосувати у випадку ендокринних руйнівників, які потрапляють в парадигму, відмінну від парацельсу (Рисунок 1B).

симер

Ендокринні руйнівники та порушення обміну речовин

Хоча ЕД можуть бути націлені на всі гормональні системи, велика кількість спостережень показала порушення в розвитку та статеву диференціацію, а також порушення в ембріональному розвитку та статевому дозріванні. Ці спостереження спрямували більшість досліджень ПЕ на втручання у статеві стероїдні гормони.

В даний час поширеність метаболічних синдромів, діабету 2 типу та ожиріння є безпрецедентною. У 2014 році у всьому світі 422 мільйони дорослих страждали на цукровий діабет 2 типу проти 108 мільйонів у 1980 році. У 2012 році було підраховано, що 1,5 мільйона смертей спричинені безпосередньо діабетом, а 2,2 мільйона смертей слід приписувати гіперглікемії.

До 2030 року, за сучасними прогнозами, діабет буде сьомою причиною смерті у світі. Поки що причини швидкого збільшення діабету та ожиріння залишаються незрозумілими. Надмірне споживання калорій і малорухливий спосіб життя, безсумнівно, є ключовими факторами. Однак за останні десятиліття також відзначається збільшення середньої ваги лабораторних тварин, не змінюючи харчових звичок та фізичної активності, що припускає, що можуть бути задіяні інші фактори. Очевидно, що збільшення поширеності метаболічних захворювань супроводжується збільшенням впливу населення на забруднюючі речовини, такі як ендокринні руйнівники.

Ця гіпотеза в даний час підтверджується епідеміологічними даними, які показують, що декілька метаболічних патологій можуть бути безпосередньо пов’язані з впливом дуже низьких доз ПЕ, незалежно від неправильного харчування або низької фізичної активності.

Ендокринні руйнівники, трансгенераційні та епігенетичні ефекти

Дії ПЕ, що виробляють змінений фенотип або захворювання, можуть бути спричинені прямим впливом соматичних клітин. З іншого боку, якщо уражені статеві клітини (сперма яєчників), може статися явище трансгенерації. У більшості випадків опромінення ОЗ вагітних жінок може призвести до опромінення декількох поколінь (їх самих, їх прямих нащадків та їх онуків у формі статевих клітин, що формуються у плода). Тоді ми говоримо проефект багато поколінь.

Класичний приклад ефекту ПЕ з кількома поколіннями продемонстровано за допомогою фармацевтичного агенту діетилстильбестрол (DES), який має естрогенміметичну дію. DES, призначений для вагітних жінок, які перенесли спонтанні аборти, призвів до відхилень у роботі статевих шляхів та дисфункції статевих залоз у своїх синів та дочок, а також до порушень статевих шляхів у їх онучок.

Ефект трансгенерації включає передачу змін у статеві клітини протягом поколінь. Потім ці ефекти трансгенерації проявляються без прямого опромінення людей. Одне з пілотних досліджень, яке показало a епігенетичний ефект трансгенерації стосується впливу вінклозину (фунгіциду) на статеві клітини чоловіків. Потім вплив вагітних щурів на вінклозин призвів до впливу на репродуктивну функцію самців до 4 поколінь пізніше.

Виділення та розуміння мульти- або трансгенераційних метаболічних ефектів ПЕ та залучення епігенетичних модифікацій до асоційованих патологій зараз є проблемою, з якою бажає відповісти проект Symer.