Синаптичні зв’язки - хвороба Альцгеймера - Завантажити PDF безкоштовно
Лекція: Основи нейробіології (частина основного модуля Нейробіологія) Синаптичні зв’язки - Альцгеймер Р. Брандт (електронна адреса: [email protected])
Синаптичні зв’язки - синапси, колючки та навчання -
Синапси, колючки та навчання Електричні синапси: - розривна сполучна сполука - швидка - двонаправлена хімічна синапси: - синаптична щілина - займає близько 0,5 0,9 мс - односпрямована
Синапси, колючки та вивчення Хімічні синапси - типи - збудливі (збудливі) нейромедіатори: ацетилхолін, глутамат переважно на дендритах, часто синапси хребта - гальмівні нейромедіатори: ГАМК, гліцин переважно на тілі клітини або гілці аксона
Синапси, шипи та навчання Легка мікроскопічна візуалізація хребтів - Фарбування Гольджі зрізів мозку - Флуоресцентна мікроскопія
Синапси, колючки та навчання Легка мікроскопічна візуалізація хребтів - Фарбування Гольджі зрізів мозку - Флуоресцентна мікроскопія
Синапси, колючки та навчання Обробка сигналів на хребтах: довгострокове потенціювання (LTP) та тривала депресія (LTD) Експресія гена Щільність рецепторів Ca 2+ LTP LTD Опосередковано через CaMKII Опосередковано через Ca 2+ -залежні білкові фосфатази
Синапси, колючки та обробка навчальних сигналів на шипах NMDAR Knobloch and Mansuy, Mol. Neurobiol. 37: 73-82 (2008) [змінено]
Синапси, колючки та обробка навчальних сигналів на шипах Навчальні шипи Шипи пам'яті
Хвороба Альцгеймера Найпоширеніша причина слабоумства у людей похилого віку Ризик різко зростає з віком: близько 40% усіх людей старше 80 років страждають на хворобу Альцгеймера (20 мільйонів пацієнтів у всьому світі)
Хвороба Альцгеймера Зміни в синаптичному взаємозв’язку?
Хвороба Альцгеймера Причина змін у синаптичному взаємозв’язку? Старечі бляшки (Ab) Фібрили Альцгеймера (тау)
Модель миші з хворобою Альцгеймера із старечими бляшками
Хвороба Альцгеймера Бляшки є причиною змін у синаптичній схемі?
Хвороба Альцгеймера Втрата дендритних шипів 2 4 12 18 Wt Tg Jacobsen et al., PNAS 103 (2006)
Хвороба Альцгеймера Зниження LTP 2 м 4-5 м. Jacobsen et al., PNAS 103 (2006)
Хвороба Альцгеймера Чи миші забувають? Водний лабіринт Морріса III IV II I
Хвороба Альцгеймера Чи миші Альцгеймера забувають? III IV II I Koistinaho et al., PNAS 98 (2001)
Хвороба Альцгеймера. Залучення рецепторів NMDA
Хвороба Альцгеймера Залучення рецепторів NMDA CPP: Антагоніст рецепторів NMDA Шанкар та ін., J. Neurosci. 27 (2007)
Ефект хвороби Альцгеймера від Ab у хворих на Альцгеймера
Модель хвороби Альцгеймера Knobloch and Mansuy, Mol. Neurobiol. 37: 73-82 (2008)
Терапія хвороби Альцгеймера: Запобігання впливу Ab на рецептори глутамату NMDA Мемантин (торгові назви Axura, Namenda, Ebixa): Антагоніст рецепторів глутамату NMDA Затверджений у США та Європі як препарат від середньої та важкої хвороби Альцгеймера. Ефективність суперечлива.
Терапія хвороби Альцгеймера: зменшення старечих бляшок Активна імунізація Nature Medicine 9: 488-452 (2003) Зменшення старечих бляшок, але: - припинення лікування через запальні реакції - відсутність поліпшення когнітивних показників
Пасивна імунізація (Соланезумаб, Елі Ліллі), здається, уповільнює когнітивний спад у пацієнтів з легкою хворобою Альцгеймера на 30%, але: кількість досліджуваних на сьогоднішній день була порівняно невеликою. Зміни в поведінці (інший режим харчування, більша кількість фізичних вправ) мають однаковий ефект
Адуканумаб: рекомбінантне моноклональне антитіло людини, яке зв’язується з агрегатами Аβ (дослідження американської біотехнологічної компанії Biogen та швейцарської компанії Neurimmune) - внутрішньовенне введення щомісяця протягом одного року - адуканумаб проникає через гематоенцефалічний бар’єр і відносно безпечно зменшує старечі бляшки. Побічні ефекти: головний біль, інфекції сечовивідних шляхів та верхніх дихальних шляхів Дизайн дослідження не був розроблений, щоб продемонструвати поліпшення когнітивних показників, але, можливо, уповільнення когнітивного зниження в стандартних тестах пам'яті (Mini Mental State Examination (MMSE))
Адуканумаб: рекомбінантне моноклональне антитіло людини, яке зв’язується з агрегатами Аβ (дослідження американської біотехнологічної компанії Biogen та швейцарської компанії Neurimmune) Обнадійливе, але дуже невелике дослідження: 165 пацієнтів протягом року. Починаються два масштабніші дослідження з 2700 пацієнтами у 20 країнах; Результати очікуються в 2020 році.