Системні протигрибкові засоби для позбавлення від грибкових інфекцій Форум PTA
Бріжит М. М. Геншталер / Грибкові інфекції у внутрішніх органах загрожують життю. Так звані системні мікози зазвичай вражають хворих людей з ослабленим імунітетом. Отже, пацієнти, які перебувають у відділеннях інтенсивної терапії, особливо ризиковані. Сучасні протигрибкові засоби діють проти великої кількості небезпечних грибків.
Гриби скрізь. Кожен постійно піддається їх дії. Вони живуть у землі, у воді, на відходах, у вентиляційних каналах і шлангах, в їжі, в кишечнику, а також на шкірі людей і тварин.
"width =" 300 "height =" 196 "/>
Системних мікозів особливо побоюються у відділеннях інтенсивної терапії. Приблизно кожен п'ятий пацієнт із зараженням крові також заражений грибками.
Короткий екскурс у біологію: гриби мають відокремлене ядро клітини, клітинну мембрану та клітинну стінку. Вони не є бактеріями, але також не є рослинами, оскільки їм бракує здатності до фотосинтезу. Тому гриби потребують органічного матеріалу для життя. Окремі види сильно відрізняються за розмірами та зовнішнім виглядом: одні мікроскопічні, наприклад дріжджові гриби, інші утворюють видиме плодове тіло, наприклад їстівні гриби. Гриби відіграють незамінну роль у виробництві їжі, наприклад хліба, пива та вина. Форми роблять трохи сиру делікатесом. Важливо для фармації: цвілі виробляють такі антибіотики, як пеніцилін.
Сьогодні відомо близько 100 000 видів грибів. Більшість з них не представляють загрози для людини. За оцінками вчених, патогенні види становлять близько 200, що означає, що лише вони можуть спровокувати захворювання (мікози). І ці типи також зазвичай нешкідливі. Але коли імунна система людини слабшає або хвороби, такі як рак або цукровий діабет, послаблюють організм, грибки можуть поширюватися на тілі або в ньому.
До потенційно патогенних грибів належать дерматофіти, дріжджі та цвілі. Якщо інфекція обмежена шкірою та слизовими оболонками, експерти говорять про поверхневу грибкову інфекцію. Прикладами є грибок ніг і нігтів (tinea pedis, оніхомікоз), вагінальна молочниця (вульво-вагінальний кандидоз) або ротова молочниця (кандидоз ротової порожнини). Однак якщо дріжджі та плісняви поширюються в організмі і атакують кров, внутрішні органи або цілі системи органів, присутня інвазивна грибкова інфекція або системний мікоз. Ці інфекції набагато рідше, але небезпечні для життя.
Найчастіше типи Candida з групи дріжджів, наприклад Candida albicans, викликають системні мікози. В останні роки мікробіологи все частіше визначають так звані види неальбіканців Candida як причину. Інфекції, спричинені цвіллю, які називаються Aspergillus, зростають. Також збільшуються змішані інфекції з декількома типами грибків, з бактеріями або з «екзотичними» видами, такими як фузарія або зигоміцети. Системні мікози названі на честь їх збудника, наприклад, кандидозу, аспергільозу або криптококозу. Криптококи також належать до дріжджових грибів.
Імунодефіцит відкриває двері
"Здорові люди не хворіють на інвазивний мікоз, тому що неушкоджена імунна система відбивається від грибків", - інформує д-р. Ганс-Пітер Ліпп, головний фармацевт аптеки в Тюбінгенській клініці, в розмові з PTA-Forum. Тільки тоді, коли здорова людина зазнає дуже високих концентрацій спор грибів, може виникнути ризик. "Але це абсолютні рідкості".
Реальна небезпека від грибків загрожує лише тоді, коли імунний захист людини сильно ослаблений. "Системні мікози частіше трапляються у пацієнтів, які страждають імунітетом або перенесли велику операцію на черевній порожнині", - говорить Ліпп. Наприклад, імунна система ослаблена у пацієнтів з раком крові (лейкоз), з пухлинною хворобою та у людей із запущеною ВІЛ-інфекцією та після трансплантації кісткового мозку або стовбурових клітин. Фармацевт згадує штучну вентиляцію легенів, центральний венозний катетер та тривале застосування кортикостероїдів або антибіотиків широкого спектру дії як додаткові фактори ризику. Погано налаштовані діабетики, пацієнти з глибокими травмами та опіками та недоношені діти також потрапляють у групу ризику.
Кандидоз та аспергільоз
Особливо в відділеннях інтенсивної терапії, в хірургічному та онкологічному відділеннях клініки пацієнти частіше хворіють на системний мікоз: згідно з європейськими дослідженнями, приблизно кожен п'ятий пацієнт із зараженням крові (сепсисом) у відділенні інтенсивної терапії також зазнає впливу інвазивних грибків.
"width =" 200 "height =" 373 "/>
Цвілеві гриби роду Aspergillus отримали свою назву, оскільки схожі на Aspergillum, палицю, якою масами окроплюють святу воду.
Фото: медична картина/Інститут Каге
Це не ознака поганої гігієни. Ліпп пояснює, чому: «Інвазивні інфекції Candida запускаються ендогенно, а це означає, що гриби, які зазвичай мешкають у кишечнику та на слизових оболонках пацієнта, проникають звідти в інші частини тіла. Цьому сприяють, наприклад, великі операції на животі. Потім грибки можуть поширюватися у пацієнтів з ослабленим імунітетом. «Збудники хвороби осідають у печінці, нирках та селезінці, кістках та суглобах, у мозку, серці чи внутрішній частині очей та викликають сильне запалення в органах. Лихоманка та ознаки сепсису супроводжують небезпечну для життя інфекцію. Кожен десятий пацієнт із патогенними мікроорганізмами Candida у крові гине.
Пневмонія, спричинена спорами грибків
Інвазивні інфекції Candida зустрічаються приблизно в сім-десять разів частіше, ніж ті, що страждають від видів Aspergillus, наприклад Aspergillus fumigatus. «Спори аспергил є скрізь у землі та в пилу. Вони потрапляють до пацієнта через невідповідні вентиляційні системи, будівельні роботи в лікарні або брудне взуття. Тому рослини в горщиках є табу в лікарняній палаті, як і запилене взуття для відвідувачів », - пояснює Ліпп. Якщо важко хворі люди вдихають спори грибків, існує ризик розвитку важкої пневмонії. «Якщо аспергіл проникає в мозок, шанси на виживання погані». Залежно від імунного статусу, 20-40 відсотків хворих на аспергільоз помирають, незважаючи на лікування.
Криптококи також можуть викликати пневмонію. Ці дріжджі також містяться в грунті, особливо в голубиному посліді, а також викликають менінгіт та шкірні симптоми з пухирями.
Вдарити сильно і рано
"У разі системного мікозу необхідні швидкі дії", - підкреслює Ліпп. «Девіз: вдарити сильно і рано». Мається на увазі рання терапія широко ефективним антимікотиком. «Ми повинні почати з правильного препарату протягом перших 6–24 годин після початку зараження. Оскільки як тільки гриби досягли глибших відділів, смертність значно зростає ".
Тому на практиці лікарі зазвичай дають пацієнтам антимікотики «за підозрою», якщо у пацієнтів з нейтропенією (занадто мало нейтрофілів у крові) розвивається висока температура, яку неможливо зменшити за допомогою антибіотиків. Ризик того, що патогени стануть стійкими, набагато нижчий, ніж при застосуванні антибіотиків, пояснює Ліпп: "При грибках процес розвитку стійкості відбувається приємно повільно".
«Цільова» терапія можлива лише після виявлення збудника в лабораторії. Однак часто пацієнти з високим ризиком отримують антимікотик як профілактичний засіб, наприклад, пацієнти з раком крові, тривалим імунодепресантом, наприклад після трансплантації кісткового мозку або стовбурових клітин, або ті, хто також інфікований вірусом.
Найважливішими антимікотиками є (див. Також таблицю):
- Полієни, такі як амфотерицин В,
- Такі азоли, як позаконазол, вориконазол та флуконазол,
- Такі ехінокандіни, як каспофунгін, мікафунгін та анідулафунгін.
Системні протигрибкові засоби, що використовуються для лікування інвазивних мікозів
| Полієни | Амфотерицин В дезоксихолат Ліпосомальний амфотерицин В Ліпідний комплекс амфотерицину В | парентеральний |
| Тріазоли | Флуконазол Ітраконазол Вориконазол Позаконазол | парентерально, перорально парентерально, перорально парентерально, перорально перорально |
| Ехінокандіни | Каспофунгін Анідулафунгін Мікафунгін | парентеральний |
| Антиметаболіти | Флуцитозин | парентеральний |
Усі вони діють на зовнішню оболонку гриба - на тонку клітинну мембрану або на верхню, підтримуючу клітинну стінку. На щастя, оскільки клітини людини будуються по-різному, протигрибкові препарати майже не впливають на них.
Амфотерицин В (як розчин з дезоксихолатом) застосовується з 1959 року. Протягом десятиліть це був єдиний системно ефективний протигрибковий засіб з широким спектром дії. Полієни атакують будівельні блоки мембрани клітин гриба, ергостерини, і роблять мембрану пористою. В результаті клітина грибка практично закінчується і гине.
Амфотерицин В добре діє проти багатьох видів Candida та Aspergillus, а також проти інших проблемних грибів, і вводиться парентерально у вигляді настою тривалістю кілька годин. У високоефективного полієну є очевидний мінус: він завдає масивної шкоди ниркам. Це навіть може призвести до гострої ниркової недостатності, яка часом буває летальною. Ви також можете відчути лихоманку, озноб і біль у м’язах.
Амфотерицин В також використовується місцево
Медичні товариства більше не рекомендують дезоксихолат амфотерицину В у своїх поточних рекомендаціях або рекомендують його в крайньому випадку, якщо немає альтернатив. ПТА та фармацевти також знають амфотерицин В для місцевої терапії, наприклад, при молочниці через рот. При місцевому застосуванні молекула не поглинається.
Ліпідні склади, такі як ліпосомний амфотерицин B (AmBisome ®) та ліпідний комплекс амфотерицину B (Abelcet ®), переносяться краще, але дорожче. Ліпосомальний препарат схвалений для терапії грибкових інфекцій першої лінії, ліпідний комплекс - лише для терапії другої лінії.
Потужний ріст триазолів
Речовини великої групи азолів пригнічують біосинтез ергостеролу. Триазоли ітраконазол та флуконазол схвалені для лікування системних мікозів. В останні роки були додані вориконазол і позаконазол, які особливо ефективні проти видів Aspergillus та деяких рідкісних грибів.
"width =" 250 "height =" 210 "/>
Ризик розвитку системного мікозу особливо високий у пацієнтів, які потребують штучної вентиляції легенів. Якщо вони заражаються аспергільозом, рівень смертності становить до 40 відсотків, незважаючи на терапію.
Флуконазол є найбільш часто використовуваним протигрибковим засобом при кандидозі, оскільки він має сильну дію проти Candida albicans. Однак деякі типи Candida стійкі до нього. Крім того, лікарі призначають флуконазол хворим на пухлини - як правило, у менших дозах - для профілактики кандидозу під час хіміотерапії або променевої терапії та пацієнтам із ослабленою імунною системою. Флуконазол випускається у вигляді внутрішньовенної інфузії, а також таблеток або соку. Ітраконазол також використовується для терапії та профілактики. Діюча речовина доступна у вигляді концентрату для приготування інфузійного розчину, а також у капсулах та у вигляді розчину для прийому всередину.
Відповідно до рекомендацій професійних асоціацій, вориконазол є препаратом вибору для більшості інфекцій Aspergillus. Речовина також виявляє патогени, які проникли в мозок (аспергільоз ЦНС). Вориконазол також ефективний проти видів Candida та деяких рідкісних грибів. Поширеними побічними ефектами є порушення функції печінки та тимчасові розлади зору. Лікар може вибрати одну з трьох лікарських форм: розчин для внутрішньовенної інфузії, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, і сухий сік. Однак однією з проблем переходу з внутрішньовенного на пероральне введення є сильно коливається рівень крові під час перорального прийому.
Позаконазол також добре діє проти аспергиллуса та деяких рідкісних видів грибів, таких як зигоміцети, і, як правило, відносно добре переноситься.
Добре порадив щодо азолів
Якщо пацієнт подає в аптеку рецепт протигрибкового препарату, системний мікоз присутній не завжди. Флуконазол та ітраконазол також призначаються для лікування грибка нігтів (див. Інтерв’ю: Грибок нігтів ніколи не заживає сам по собі).
"Є два типові показання для перорального прийому, яке зазвичай робиться амбулаторно", - повідомляє фармацевт Ліпп. З одного боку, пацієнтам після трансплантації стовбурових клітин профілактично дають антимікотик протягом 100 днів, щоб запобігти нападу грибка. З іншого боку, терапію травами продовжують приймати всередину протягом 14 днів після успішно вилікуваного системного мікозу, щоб максимально надійно придушити спалахування інфекції.
Капсули флуконазолу можна ковтати цілими до їжі або під час їжі, а капсули ітраконазолу безпосередньо після їжі. Він повинен приймати суспензію позаконазолу - якщо це можливо - під час або після їжі, що містить жир. Оскільки позаконазол та ітраконазол добре засвоюються лише тоді, коли значення рН у шлунку низьке, споживання кислих напоїв дешеве, а блокаторів протонної помпи слід уникати, якщо це можливо.
Інакше ситуація спостерігається з вориконазолом: оскільки одночасний прийом їжі зменшує абсорбцію приблизно на 20 відсотків, пацієнт повинен приймати препарат натщесерце, тобто принаймні за годину до їжі або через дві години. Крім того, PTA або фармацевт повинні рекомендувати уникати прямих сонячних променів, оскільки при тривалому застосуванні іноді можуть виникати шкірні висипання (фотодерматози).
Одна проблема з усіма триазолами: вони інгібують важливі ферменти цитохрому P450, які беруть участь у метаболізмі багатьох препаратів. Це призводить до численних взаємодій з іншими лікарськими засобами, які також розщеплюються цими ферментами. Це має наслідки для самолікування. "Під час антимікотичної терапії пацієнт повинен абсолютно уникати вживання препаратів із звіробою, а також не пити грейпфрутовий сік", - підкреслює Ліпп.
Наймолодшою групою речовин серед антимікотиків є ехінокандіни. Речовини каспофунгін, анідулафунгін та мікафунгін порушують структуру клітинної стінки гриба; гриби гинуть або більше не можуть рости. Оскільки клітини людини не мають клітинної стінки, ехінокандини не шкодять їм.
Каспофунгін добре діє проти інвазивних інфекцій Candida та Aspergillus, але не проти рідкісних грибів, таких як криптококи. Схвалення анідулафунгіну обмежується інфекціями Candida. Те саме стосується Мікафунгіну, який вийшов на німецький ринок лише в 2009 році. Зараз професійні товариства рекомендують ехінокандіни як перший вибір для пацієнтів з інвазивними інфекціями Candida. Флуконазол можна застосовувати лише як перший засіб для менш важких пацієнтів.
Історичний погляд на Аспергілла
Якщо поглянути на Аспергіл під мікроскопом, його маленька головка нагадує головку з лійки, з якої струменіть краплі води. Це дало грибу загальну назву - лійка цвілева. Його латинське прізвище також походить від його зовнішнього вигляду: під час католицької меси святу воду окроплюють перфорованою металевою кулькою на паличці, так званим аспергільмом.
Цю асоціацію мав біолог П’єтро Антоніо Мікелі (1679–1737), який першим описав гриб у 1729 році. Мікелі вважається батьком мікології. Спочатку він працював садівником у Ботанічному саду Флоренції, згодом асистентом професора ботаніки. Нарешті він випустив книгу, в якій здійснив каталогізацію понад 1900 переважно низьких видів, у тому числі 900 видів грибів.
На початку XIX століття ботаніки та зоологи спостерігали "ріст цвілі" в органах дихання птахів, не знаючи, що це було. У 1841 році французькі вчені вперше встановили зв’язок між «змінами» в легенях оленя та грибами. Його дуже короткий та неточний опис - це, мабуть, перша письмова документація про аспергільоз у ссавців.
Шість років потому студент-медик Теодор Слайтер (1817 - 1895) з Грайфсвальда описав перший безпечний випадок легеневого аспергільозу у людей у своїй дисертації. У 1856 році німецький лікар Рудольф Вірхов (1821-1902) відніс свій малюнок до роду Aspergillus. Ймовірно, це був Aspergillus fumigatus. Вірхов запропонував узагальнити хвороби цвілі під назвою мікози та поділив їх за місцем розташування на нігтях, шкірі або бронхах. Отримані в результаті такі терміни, як оніхо- та дерматомікози, використовуються і сьогодні. У огляді мікозів Вірхов писав: «Під час кесаревого розтину жінки, яка померла від хвороби легенів, (лікарі) знайшли… гриби в печері. На стінах печери сиділа чорна маса, яка складалася з ниток із сферичними тілами між ними; окремі нитки стирчали з натовпу і показували маленьку головку на набряклому кінці, оточеному яйцеподібними клітинами, як листя ".
Оскільки ехінокандіни є високоефективними і відносно добре переносяться, а також їх можна поєднувати з іншими препаратами, вони мають постійне місце в лікарні при протигрибковій терапії. Ще один плюс: рівень крові коливається лише трохи. Вигідно, що дозу каспофунгіну не потрібно коригувати у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів з ураженням нирок, а у пацієнтів із ураженням печінки.
Більший успіх завдяки поєднанню?
Незважаючи на сучасну інтенсивну терапію, аспергільоз завжди загрожує життю хворих. Тому вчені досліджують, чи допоможе комбінація різних протигрибкових препаратів пацієнтам краще. "В даний час проводиться дослідження з пацієнтами, які отримують або вориконазол плюс анідулафунгін, або просто вориконазол", - повідомляє Ліпп. Це дослідження визначить курс подальшої терапії. На відміну від них, кандидозні інфекції не поєднуються.
Комбінація флуцитозину (5-фторцитозину) з амфотерицином В або похідним азолу вже встановлена, оскільки в іншому випадку швидко розвивається стійкість до флуцитозину. Основним показанням є зараження криптококами. Недостатньо досліджено, чи має поєднання азолів та полієнів переваги.
Вже кілька років дослідники працюють над вакциною проти поверхневих та інвазивних грибкових інфекцій. Але чи можна і коли вакцинацію застосовувати у пацієнтів з високим ризиком, все ще повністю відкрито. /