Спадкова роль тромбофілії в артеріальній патології - Swiss Medical Review
резюме
Тромбофілію можна визначити як аномалію вродженого або набутого гемостазу, схильного до виникнення тромбозу. Деякі спадкові аномалії, такі як мутація фактора V Лейдена, мутація фактора II G20210A та дефіцит антитромбіну, білка С та білка S, вже визнані факторами ризику розвитку венозної тромбоемболічної хвороби. Цей огляд фокусується на зв'язку між цими відхиленнями та виникненням артеріальних тромботичних подій. Пошук цих відхилень не вказується у більшості випадків, але може виявитись корисним у певних підгрупах, наприклад: у молодих пацієнтів, куріння, контрацепція або у тих, у кого після реваскуляризації спостерігається рання повторна оклюзія. У цих пацієнтів антикоагуляція може бути кращою перед агрегацією тромбоцитів.
Вступ
Маркери тромбофілії є встановленими факторами ризику венозної тромбоемболії (ВТЕ), проте їх зв'язок із артеріальними тромботичними подіями залишається предметом суперечок. Найбільш поширеними аномаліями, пов'язаними з ВТЕ, є мутація фактора V Лейдена, мутація фактора II G20210A, а також дефіцит антитромбіну, білка С та білка S. Метою цього огляду є спочатку переглянути наявні на сьогодні дані про асоціацію ці різні фактори з виникненням трьох основних артеріальних ускладнень, а саме інфаркту міокарда, ішемічного інсульту та артеріальної недостатності нижніх кінцівок. Потім ми спробуємо визначити ситуації, коли оцінка тромбофілії може бути корисною для ведення пацієнта. Ми не будемо обговорювати придбані відхилення в згортанні, такі як антифосфоліпідні антитіла, зв'язок яких із артеріальними подіями вже продемонстровано.
Дані літератури
Дані про інфаркт міокарда (ІМ)
Мутація фактора V Лейдена (FVL)
Було проведено три мета-аналізи для вивчення зв'язку між FVL та ІМ, два з яких не продемонстрували значущої асоціації. 1,2 Третина дуже великих за Є та співавт. 3, що включала 191 дослідження, включаючи в цілому 66 155 випадків та 91 307 контрольних осіб, проаналізувала вплив поліморфізму семи різних генів на ІМ. Він показує відносний ризик (ІР) ішемічної хвороби серця у пацієнтів із ШВЛ 1,17 (95% ДІ, 1,08-1,28), який вважається значним.
Мутація фактора II G20210A (протромбін)
Мета-аналіз, проведений Кімом та Беккером 2, виявив у пацієнтів з ІМ (та інсультом) більш сильну асоціацію з FII G20210A, ніж з FVL, проте ця асоціація не була значною. Недавнє дослідження показує, що за відсутності серцево-судинних факторів ризику (FRCV) ризик артеріальних подій вищий у носіїв мутації FII G20210A. 4 Широкий мета-аналіз Є та співавт. 3 показаний значний зв'язок між FII G20210A та ризиком розвитку ішемічної хвороби серця з коефіцієнтом зниження 1,31 (95% ДІ 1,12-1,52).
Дефіцит антитромбіну, білка С та білка S
Існує багато описів поодиноких випадків тяжких артеріальних захворювань у пацієнтів або сімей з дефіцитом інгібіторів згортання (особливо білка S), але дуже мало досліджень. Вони неоднорідні і не демонструють зв'язку між цими аномаліями та артеріальними подіями.
Дані про ішемічний інсульт
На відміну від випадків церебрального венозного тромбозу, корисність оцінки тромбофілії у випадках інсульту артеріального походження недостатньо визначена.
Мутація фактора V Лейдена
Три мета-аналізи вивчали зв'язок між FVL та виникненням інсульту. Перші два вже були згадані в параграфі про ІМ, і вони не демонструють значної асоціації, як це вже було для ІМ. 1,2 Третій аналізує 26 досліджень з контролем випадків і виявляє значну зв'язок між FVL та інсультом. Однак цей мета-аналіз показує неоднорідність між дослідженнями, по суті пов'язану з одним дослідженням. Якщо це виключено, зв'язок між FVL та AVC вже не є суттєвою. 5
Мутація фактора II G20210A
Мета-аналіз Кіма та Беккера, про який уже згадувалось 2, не знаходить суттєвої асоціації. Однак, коли аналіз обмежений 55-річними пацієнтами, зв'язок між FII G20210A та поєднанням ІМ та інсульту (окремого аналізу немає) стає значним (АБО 1,66; 95% ДІ, 1, 13-2,46). Мета-аналіз Casas та співавт., 5 який не показав зв'язку між інсультом та FVL, цього разу демонструє значну зв'язок з FII G20210A (OR 1.44; 95% CI, 1.11-1, 86) без неоднорідності між дослідженнями.
Дефіцит антитромбіну, білка С та білка S
Як і у випадку з ІМ, мало досліджень проводилось для виявлення зв'язку між цими відхиленнями та інсультом, і суперечливі результати не дозволяють зробити висновок.
Особливий випадок дітей із цереброваскулярною катастрофою
Виявлено взаємозв'язок між тромбофілією та інсультом, що описано з FVL у новонароджених та з дефіцитом FVL та білка С у дітей. 1.6.7
Особливий випадок парадоксальних емболій (патент foramen ovale)
В цілому, наявність тромбофілії пов'язана з підвищеним ризиком інсульту у пацієнтів з явно овальним отвором, підвищеним ризиком, який не залежить від наявності або відсутності ситуації, що сприяє виникненню ТГВ. 8
Дані про артеріальну недостатність нижніх кінцівок (IAMI)
Мутація фактора V Лейдена
Ми розглянули дані шести досліджень з контролем випадків. Неоднорідність між популяціями цих різних досліджень означає, що вони не могли бути включені в суворий метааналіз. Однак вони дають уявлення про зв'язок між FVL та IAMI, і, як показано в таблиці 1, не виявлено суттєвої різниці між пацієнтами (7,4%) та контролем (6,8%). 9-14
Мутація фактора II G20210A
Якщо ми розглянемо чотири основні дослідження випадків контролю, згадані в таблиці 2, спостерігається значний зв’язок між FII G20210A та IAMI (АБО 1,61; 95% ДІ, 1,04-2,49). 9,12-14
Дефіцит антитромбіну, білка С та білка S
Ці відхилення були виявлені в дослідженні у 60 пацієнтів до периферичної реваскуляризації. Вони були виявлені до операції у 21 пацієнта (35%), із поширеністю втричі вищою у пацієнтів, які згодом не пройшли реваскуляризацію (65% проти 20%). Цікаво, що одинадцять із дванадцяти пацієнтів, які мали ранню реоклюзію (протягом одного місяця після реваскуляризації), мали тромбофілію. 15 Були проведені інші дослідження, але з огляду на їх малу групу не дозволяють робити загальні висновки.
Синтез
Як показав огляд літературних даних вище, загальний зв’язок між маркерами спадкової тромбофілії та артеріальними патологіями є помірним. Ми маємо достатньо даних, щоб зробити деякі висновки щодо FVL та FII G20210A. З іншого боку, низька поширеність дефіциту інгібіторів (антитромбіну, білка С, білка S) ускладнює отримання достатньої статистичної потужності для демонстрації зв'язку між цими аномаліями та артеріальними патологіями. Крім того, пошук таких спадкових дефіцитів ускладнюється тим, що набутий дефіцит набагато частіше, і що часто зустрічаються тимчасові дефіцити під час гострих артеріальних подій, які не виявляються під час подальших перевірок.
У кого слід пройти обстеження на тромбофілію у разі артеріальної патології ?
На практиці скринінг не рекомендується систематично, але його слід враховувати у певних конкретних ситуаціях (Таблиця 3).
Групи групи ризику: молоді дорослі та діти
Окремі групи пацієнтів заслуговують на особливу увагу, особливо молоді пацієнти з невеликим FRCV. Наприклад, дослідження, проведене на пацієнтах до 36 років з ІМ, показує вищу поширеність мутації FII G20210A у пацієнтів порівняно з контролем (11,4% проти 3,1%; OR 4; 95% ДІ 1, 5-11,3). 16 В іншому дослідженні було виявлено вищу поширеність тромбофілії у пацієнтів із 11 FRCV, ніж у пацієнтів з M2 FRCV під час ІМ у 50 років. 17 Ці дані, отже, вказують на те, що ймовірність виявлення аномалії коагуляції у молодого пацієнта з ІМ без великого FRCV є відносно високою.
Шкідливі асоціації
Існує синергетичний ефект між порушеннями куріння та згортання крові. Наприклад, дослідження показує, що у курців, які переносять FII G20210A, ризик захворювання периферичних артерій збільшився у 143 рази. 12 Секунда також виявила у 58 разів більший ризик розвитку артеріальної події за наявності цих двох факторів порівняно з некурящими без мутації. 16 Ці результати узгоджуються з результатами ще одного дослідження, цього разу серед молодих жінок з ІМ, яке також показує АБІ ІМ 43, коли куріння та FII G20210A присутні одночасно. 18 Одним із можливих пояснень цієї взаємодії є протромботична дія тютюну з підвищеним рівнем фібриногену.
Крім того, мабуть, спостерігається синергетичний ефект тромбофілії з іншими FRCV, такими як діабет, ожиріння та гіперліпідемія, але також із застосуванням оральної контрацепції (OC). Дослідження показує, що жінки з ФВЛ, які перебувають на ОК, мають одинадцять разів більший ризик інсульту, ніж жінки, які не мають жодного з цих двох факторів. 19 Дослідження Мартінеллі та співавт. 20 також показує, що ризик інсульту у віці l 45 років удвічі більший протягом перших 6-18 місяців прийому СО, і що він у тринадцять разів вищий, коли жінки також є носіями ФВЛ.
Складні ситуації: ранні реструктуризації після реваскуляризації
Як показано в таблиці 2, спостерігали значну зв'язок між мутацією FII G20210A та IAMI. Клінічні дослідження вивчали ризик ранньої обструкції після реваскуляризації, який може бути втричі вищим у пацієнтів з тромбофілією. Деякі автори навіть рекомендують систематичний пошук стану гіперкоагуляції перед проведенням процедури реваскуляризації у всіх пацієнтів із позитивною особистою чи сімейною історією щодо тромботичних подій, у пацієнтів із початковим станом до 45 років та у всіх пацієнтів. звичайні фактори ризику ГІМ. 15
Тромботична хвороба артерій та вен: те саме захворювання ?
Нещодавно було поставлено питання про зв'язок між атеротромбозом та ВТЕ, виходячи з того, що пацієнти з ідіопатичною ВТЕ мають вищий ризик розвитку симптоматичного захворювання артерій, ніж пацієнти із вторинною ВТЕ. Оскільки результати не узгоджуються між усіма дослідженнями, важко зробити остаточний висновок про зв'язок ВТЕ та атероматозу. Однак у пацієнта з ІМ, інсультом або ГІМ особистий та/або сімейний анамнез ВТЕ повинен передбачати можливість тромбофілії.
Поєднання кількох маркерів тромбофілії
Наразі ми розглянули зв'язок між кожним ізольованим маркером тромбофілії та артеріальними подіями. Як і при ВТЕ, поєднання відхилень ще більше збільшує ризик, наприклад у пацієнтів, гомозиготних за FVL або FII G20210A, або у подвійних гетерозиготів FVL та FII G20210A. Крім того, набуті порушення, такі як антифосфоліпідні антитіла, які відносно часто зустрічаються у пацієнтів з артеріальною патологією, слід враховувати як фактори, що діють адитивно або синергетично із спадковими факторами.
Терапевтичні наслідки демонстрації тромбофілії у пацієнта з артеріальною патологією
Тема залишається суперечливою. У пацієнтів із набутою тромбофілією, такою як антифосфоліпідні антитіла, ми знаємо, що рекомендується тривала антикоагуляція. Щодо спадкової тромбофілії, жодні клінічні дослідження дотепер не оцінювали переваги антикоагуляції. Наприклад, нам потрібні перспективні дослідження для з’ясування ризику ранньої оклюзії після реваскуляризації у пацієнтів з тромбофілією, щоб визначити потенційну користь антикоагуляції порівняно з агрегацією тромбоцитів. І навпаки, також було б цікаво оцінити користь антитромбоцитарної терапії та статинів у тривалому лікуванні пацієнтів з ідіопатичною ВТЕ.
Висновок
Немає достатньо доказів, щоб підтвердити, що відкриття одного з досліджених маркерів тромбофілії є головним предиктором виникнення артеріальних подій. Проте аналіз підгруп вказує на те, що тромбофілія може відігравати певну роль у артеріальній патології, особливо у молодих пацієнтів. Подібним чином, рання реоклюзія після реваскуляризації у деяких осіб може бути пов'язана з наявністю тромбофілії. Антикоагуляція може бути кращою перед агрегацією тромбоцитів у цих пацієнтів, але для підтвердження цієї гіпотези потрібні додаткові дослідження.