Спадковий нефрит (синдром Альпорта) у дітей причини, симптоми, діагностика, лікування
Фахівець статті
Спадковий нефрит (синдром Альпорта) - генетично обумовлена неімунна спадкова гломерулопатія, що проявляє гематурію (іноді протеїнурію), прогресуюче зниження функції нирок при розвитку хронічної ниркової недостатності часто асоціюється із глухотою сенсора та слабозорими.
Вперше хвороба була описана в 1902 р. Л. Г. Гатрі, яка спостерігала багато поколінь сім’ї, з якої спостерігалася гематурія. У 1915 році члени тієї ж родини AFHurst описали розвиток уремії. У 1927 році Альпорт вперше діагностував оніміння у кількох родичів з гематурією; у 1950-х роках було описано травми очей для такого захворювання. У пацієнтів зі спадковою гематурією, які морфологічно досліджували ниркову тканину, Hingisla et al. Виявлено нерівномірне розширення та розшарування базальних мембран клубочка. У 1985 р. Було виявлено генетичну основу спадкового нефриту - мутацію гена колагену IV типу (Fiengold et al., 1985).
Вивчення генетичного характеру захворювання дозволило зробити висновок, що відмінності у фенотипових проявах спадкового нефриту (із втратою слуху або без нього) зумовлені рівнем експресії мутованого гена. Тому всі клінічні варіанти в даний час вважаються проявами захворювання, а термін "спадковий нефрит" є синонімом терміну "синдром Альпорта".
За даними епідеміологічних досліджень, спадковий нефрит зустрічається часто 17 на 100 000 дітей.
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]
Причини синдрому Альпорта
Генетичною основою захворювання є мутація гена а-5 колагенового ланцюга типу IV. Цей тип універсальний для базальних мембран нирки, равлики, капсули кришталика, сітківки та рогівки ока, що показано в дослідженнях з моноклональними антитілами проти цієї фракції колагену. Зовсім недавно вони припускають можливість використання зондів ДНК для пренатальної діагностики спадкового нефриту.
Висвітлено важливість тестування всіх членів сім'ї за допомогою зондів ДНК для ідентифікації носіїв мутантного гена, що має велике значення для надання медико-генетичних консультацій сім'ям з цією хворобою. Однак до 20% сімей не мають родичів із захворюваннями нирок, що свідчить про високу частоту спонтанних мутацій аномального гена. Більшість сімей із спадковим нефритом мають сім’ї із захворюваннями нирок, втратою слуху та зором. Пов’язані шлюби між людьми, які мають одного або декількох предків, оскільки шлюб пов’язаних осіб збільшує ймовірність отримання однакових генів від обох батьків. Встановлені аутосомно-домінантні та аутосомно-рецесивні та домінантні, пов'язані з Х-хромосомою шляху передачі.
Діти краще розрізняють три типи спадкового нефриту: синдром Альпорта, спадковий нефрит без втрати слуху та сімейну доброякісну гематурію.
Синдром Альпорта - спадковий нефрит із втратою слуху. Основою є комбінований дефект структури колагену базальної мембрани клубочків нирок, структур вуха та ока. Ген класичного синдрому Альпорта знаходиться в локусі 21-22 q на довгому плечі Х-хромосоми. У більшості випадків він успадковується від домінантного типу, пов'язаного з Х-хромосомою. У зв'язку з цим синдром Альпорта складніший у чоловіків, оскільки у жінок мутована функція гена компенсується здоровим алелем на другій, неушкодженій хромосомі.
Генетичною основою розвитку спадкового нефриту є мутації в генах альфа-ланцюгів колагену IV типу. Відомо шість ланцюгів IV типу колагену G: гени ланцюгів a5 і a6 (Co4A5 і Co4A5) розташовані на довгому плечі Х-хромосоми в зоні 21-22q; Гени ланцюгів a3 і a4 (Co4A3 і Co4A4) - на 2-й хромосомі; Гени ланцюгів a1 і a2 (Co4A1 і Co4A2) - на 13-й хромосомі.
У більшості випадків (80-85%) успадкування Х-пов'язаного захворювання пов'язане з пошкодженням гена Co4A5 внаслідок делеції, точкових мутацій або порушень сплайсингу. Зараз виявлено більше 200 мутацій гена Kol4A5, відповідальних за порушення синтезу ланцюгів a5 колагену IV типу. При цьому типі успадкування хвороба проявляється у дітей будь-якої статі, але важче у хлопчиків.
Мутації в локусах генів Co4A3 і Co4A4, які відповідають за синтез ланцюгів a3 і a4 колагену IV типу, успадковуються як аутосомні. Згідно з дослідженнями, аутосомно-домінантний тип успадкування спостерігається у 16% випадків спадкового нефриту, аутосомно-рецесивний - у 6% пацієнтів. Є близько 10 мутацій у генах Co4A3 і Co4A4.
Результатом мутацій є порушення процесу агрегації колагену IV типу, що призводить до порушення його структури. Колаген типу IV є одним з основних компонентів базальної мембрани клубочка, кохлеарного апарату та кришталика ока, патологія якого виявляється в клініці спадкового нефриту.
Колаген типу IV, частина клубочкової базальної мембрани, складається по суті з двох ланцюгів a1 (IV) і ланцюга a2 (IV), а також містить ланцюги a3, a4, a5. Найчастіше, коли Х-пов'язана спадкова мутація Sol4A5 супроводжується дефіцитом a3, ланцюги A4, A5 і A6 колагену IV типу за структурою, а кількість ланцюгів O1 і A2 в базальній мембрані клубочка збільшується. Механізм цього явища незрозумілий, вважається, що причиною є посттранскрипційні зміни в мРНК.
Дефіцит ланцюгів a3, A4 та A5 у структурній колагеновій базовій мембрані типу клубочків IV типу призводить до витончення та крихкості ранніх стадій синдрому Альпорта, який клінічно виявляє більшість гематурій (іноді гематурія або протеїнурія лише протеїнурія), втрата слуху і lenticonus. Подальше прогресування захворювання призводить до потовщення та руйнування проникності базальної мембрани на пізніх стадіях захворювання, із зростанням цих колагенів типів V і VI, що проявляється у збільшенні протеїнурії та зниженні функції нирок.
Тип мутації, що лежить в основі спадкового нефриту, багато в чому визначає його фенотиповий прояв. При делеції Х-хромосом з одночасною мутацією гени Sol4A6 і Sol4A5 відповідають за синтез ланцюгів A5 і A6 колагену IV типу, поєднуючи синдром Альпорта з лейоміоматозом стравоходу і статевих органів. Згідно з дослідженнями з мутаціями гена Sol4A5, пов'язаними з делецією, відзначається велика тяжкість патологічного процесу, поєднання з ураженням нирок позанирковими проявами та раннім розвитком хронічної ниркової недостатності, порівняно сточечной мутацією цього гена.
Морфологічно електронна мікроскопія виявляє витончення та розшарування базальних мембран клубочків (особливо lamina densa) та наявність електронно-щільних гранул. Ураження клубочка може бути неоднаковим у того самого пацієнта, починаючи від мінімального вогнищевого ураження мезангії і закінчуючи гломерулосклерозом. Гломеруліт при синдромі Альпорта завжди має імунний негатив, що і відрізняє його від гломерулонефриту. Характерними є розвиток атрофії каналів, інфільтрація лімфогістіоцитів, наявність «пінних клітин» з включеннями ліпідів - ліпофагів. У міру прогресування захворювання виявляються потовщення та помітне руйнування мембран базальних клубочків.
Виявляються певні зміни стану імунної системи. У пацієнтів із спадковим нефритом відзначається зниження рівня IgA та тенденція до збільшення концентрації IgM у крові, рівень IgG може зростати на ранніх стадіях розвитку захворювання та зменшуватися на пізніх термінах. Можливо, збільшення концентрації IgM та G є своєрідною компенсаторною реакцією на дефіцит IgA.
Функціональна активність системи Т-лімфоцитів знижена; спостерігається селективне зниження В-лімфоцитів, відповідальних за синтез Ig A, порушується фагоцитарний зв’язок імунітету, головним чином через порушення хемотаксису та внутрішньоклітинного травлення в нейтрофілах
При вивченні біопсії нирки у пацієнтів із синдромом Альпорта за допомогою електронної мікроскопії спостерігались ультраструктурні зміни базальної мембрани клубочка: витончення та розщеплення картини порушення базальної мембрани клубочка із зміною її товщини та нерівними контурами. На ранніх стадіях спадкового нефриту дефект визначає витончення та крихкість базальних мембран клубочка.
Витончення оболонок клубочків є більш сприятливим ознакою і частіше зустрічається у дівчат. Більш постійною електронно-мікроскопічною особливістю спадкового нефриту є розрив базальної мембрани, і ступінь вираженості її руйнування корелює з тяжкістю процесу.
[8-й]
Симптоми синдрому Альпорта у дітей
Перші симптоми синдрому Альпорта у вигляді синдрому ізольованої невідкладності сечовипускання частіше відзначаються у дітей перших трьох років життя. У більшості випадків захворювання виявляється випадково. Синдром невідкладної сечовиділення виявляється під час профілактичного огляду дитини, перед входом у дитячий заклад або під час ГРВІ. При появі патології в сечі при ГРВІ. При спадковому нефриті, на відміну від набутого гломерулонефриту, немає латентного періоду.
На початковій стадії захворювання самопочуття дитини страждає мало, характерною рисою є стійкість і стійкість синдрому позивів до сечовипускання. Однією з основних особливостей є гематурія різного ступеня, яка спостерігається у 100% випадків. Збільшення ступеня гематурії визначається під час або після респіраторних інфекцій, фізичних навантажень або після щеплень. Протеїнурія в більшості випадків не більше 1 г/добу, на початку захворювання може бути нестабільною в міру прогресування процесу, протеїнурія збільшується. Періодично в осаді сечі може спостерігатися лейкоцитурія з переважанням лімфоцитів, що пов’язано з розвитком інтерстиціальних змін.
Пізніше спостерігається порушення часткових функцій нирок, погіршення загального стану хворого: інтоксикація, м’язова слабкість, артеріальна гіпотензія, часто глухота (особливо у хлопчиків), іноді порушення зору. Інтоксикація проявляється блідістю, втомою, головним болем. На ранніх стадіях захворювання в більшості випадків втрата слуху виявляється лише за допомогою аудіографії. Втрата слуху при синдромі Альпорта може траплятися в різні періоди дитинства, але найпоширеніша втрата слуху діагностується у віці 6-10 років. Втрата слуху у дітей починається на високих частотах і досягає значного ступеня провідності повітря та кісток, яка змінюється від звукопровідного до звукового, що спричиняє втрату слуху. Втрата слуху може бути одним із перших симптомів захворювання і передує необхідності сечовипускання.
У 20% випадків у пацієнтів із синдромом Альпорта спостерігаються зміни в очах. Найпоширеніші аномалії кришталика: сферофокія, передній, задній або змішаний лентикон, різноманітна катаракта. Існує значна частота короткозорості у сім’ях із синдромом Альпорта. Ряд дослідників, що постійно перебувають у цих сім'ях, відзначають двосторонні перимакулярні зміни у вигляді світлих, білуватих або жовтуватих грануляцій в області жовтого тіла. Вони вважають цей симптом постійним симптомом, що має високе діагностичне значення при синдромі Альпорта. C. S. Chugh та співавт. (1993) для офтальмологічного обстеження пацієнти з синдромом Альпорта виявляли гостроту зору в 66,7% випадків, передній лентиконус зменшився - 37,8%, точки на сітківці - у 22,2%, катаракта - 20%, кератоконус - 6, 7%.
У деяких дітей із спадковим нефритом, особливо якщо у них розвивається ниркова недостатність, спостерігається значна затримка фізичного розвитку. У міру прогресування ниркової недостатності розвивається гіпертонія. У дітей він частіше зустрічається в підлітковому віці та у старших вікових групах.
Характерним є наявність різних (більше 5-7) стигм дизембріогенезу сполучної тканини у хворих на спадковий нефрит. Під сполучною тканиною стигми у пацієнтів найчастіше спостерігається гіпертелоризм очей, високе піднебіння, неправильний прикус, аномальна форма вух, викривлення мізинця на руках, «сандалевидная щілина» на стопах. Для спадкового нефриту характерний однотипний дизембріогенез стигми в сім'ї, а також висока частота його поширення серед родичів суб'єктів, через яких передається хвороба.
На ранніх стадіях захворювання виявляється ізольоване зниження часткової функції нирок: транспорт амінокислот, електролітів, концентраційних функцій, ацидогенез, подальші зміни мають функціональний статус як проксимального, так і дистального відділів нефронів і мають характер поєднаних часткових порушень. Клубочкова фільтрація відбувається пізніше, частіше в період статевого дозрівання. У міру прогресування спадкового нефриту розвивається анемія.
Таким чином, спадковий нефрит може характеризуватися стадією захворювання: спочатку латентна стадія або приховані клінічні симптоми, що проявляються мінімальними змінами синдрому сечового міхура, потім відбувається поступовий процес декомпенсації зі зниженням функції нирок з очевидними клінічними симптомами (інтоксикація, астенія, затримка розвитку, анемізація). Клінічні симптоми зазвичай виникають незалежно від розшарування запальної реакції.
Спадковий нефрит може проявлятися в різному віці, залежно від дії гена, який до певного часу знаходиться в репресованому стані.