Спинальна м’язова атрофія (SMN1-секвенсор) - Synevo

Загальна інформація

атрофія

Спинальна м’язова атрофія (АМС) - це прогресуюче нервово-м’язове захворювання з аутосомно-рецесивною передачею, що характеризується м’язовою слабкістю та атрофією, спричиненою дегенерацією рухових нейронів у спинному мозку та ядрах головного мозку. Це друге за поширеністю спадкове захворювання після муковісцидозу, із частотою приблизно 1 з 10 000 новонароджених для гострої форми (ІМС типу I) та 1 із 24 000 народжень для хронічних форм захворювання (ІМС типу ІІ та ІІІ). У понад 95% випадків це захворювання спричинене аномаліями гена SMN1 (Survival Motor Neuron 1), що спричинює великий дефіцит білка SMN 1; 3 .

На початку 1980-х Вердніг і Гофман описали розлад, що характеризується прогресуючою м'язовою слабкістю в дитячому віці, що призвело до ранньої смерті, і гістопатологічно відзначалася втрата нейронів у передніх рогах спинного мозку.

У 1995 р. Був описаний ген, що бере участь у спінальній м’язовій атрофії. Він кодує специфічний нейрональний білок, нейрональний білок виживання (SMN). Захворювання спричинене мутаціями, що виникають у гені SMN1 (Survival Motor Neuron), і вважається, що ступінь тяжкості модулюється такими генами, як SMN2, NAIP (білок, що гальмує нейрональний апоптоз) або PLS3 (Plastin 3). Область SMN на хромосомі 5q12.2-q13.3, що складається приблизно з 500 кб, є надзвичайно складною, з повторюваними, псевдогенними послідовностями, ретротранспонувальними елементами, делеціями, дублюваннями або інверсіями. У неушкоджених особин є дві копії гена SMN, розташовані тандемно на кожній хромосомі: SMN1 (теломерна копія - telSMN, SMNt або SMNT) і SMN2 (центромерна копія - cenSMN, SMNc, BCD541 або SMNC). Обидва гени містять 9 екзонів і відрізняються 8 нуклеотидами (п’ять - інтронічні, а три - екзонічні, розташовані в екзонах 6, 7 і 8). Експресія гена SMN1 продукує білок SMN повної довжини, тоді як експресія SMN2 викликає усічену версію поліпептиду, якій не вистачає 16 амінокислот на карбокси-кінцевому кінці.

Люди з АМС або гомозиготні для делеції екзону 7 з SMN1 (Δ7 SMN1), або складні гетерозиготи для Δ7 SMN1 та внутрішньогенної мутації SMN1. Делеція теломерної копії SMN (SMN1) бере безпосередню участь в AMS, оскільки відсутність екзону 7 або екзонів 7 і 8 виявляється у понад 95% постраждалих людей незалежно від клінічної форми прояву 3 .

У пацієнтів з мутаціями приблизно 70-80% продукту гена SMN знаходиться у формі усіченого білка. У всіх пацієнтів зі спинномозковою м'язовою атрофією зберігається принаймні одна копія SMN2, але це здатне генерувати лише 10% необхідної кількості повної довжини SMN порівняно з SMN1. У тих, хто має ІМС типу I, менше 9% від нормальної кількості повної довжини СМН (fl-SMN), у тих, хто має АМС типу II, 14%, а у тих, хто має АМС типу III, близько 18%. На рівні СМН, що становить 23% від нормальної концентрації, рухова функція здається нормальною. Безсимптомні носії зазвичай мають 45-55% нормального рівня СМН.

Також у 1995 році був ідентифікований ген NAIP, що кодує білок NAIP (інгібуючий білок нейронального апоптозу). Делеція цього гена, близького до гена SMN, пов’язана з АМС, про що свідчить наявність гомозиготних мутацій у гені NAIP у 45% пацієнтів з АМС типу I та у 18% пацієнтів з АМС типу II або III.

Цей білок належить до класу інтенсивно консервативних білків, що гальмують апоптоз (AIP), які допомагають регулювати запрограмовану загибель клітин. Видалення цього гена, як видається, пов'язане з важкими фенотипами ВМС.

15% пацієнтів з АМС мають мутації гена BFT2p44 1 .

Залежно від віку початку, тривалості життя, розподілу м’язової гіпотонії та стадії рухового розвитку пацієнтів було описано кілька фенотипів ВМС (див. Таблицю нижче), серед яких найважливішими є: гострий інфантильний тип АМС I або хвороба Вердніга-Гофмана), хронічна інфантильна (AMS II типу), хронічна юнацька (AMS III типу або хвороба Кугельберга-Веландера) та доросла форма (AMS IV тип). Поряд з ними також описані: пренатальна форма (SMA 0), вроджена аксональна нейропатія та спинна м’язова атрофія, пов’язана з вродженим артрогрипозом 1; 3 .

AMS I (гостра м’язова атрофія хребта або хвороба Вердніга-Гофмана) виникає приблизно у віці 6 місяців і характеризується атрофією м’язів та паралічем спинномозкового походження. Понад 95% пацієнтів мають симетричну, прогресуючу м’язову слабкість та гіпо- або атонію у віці до 3 місяців. Гістопатологічно відбувається дегенерація рухових нейронів у передніх рогах спинного мозку та в ядрах стовбура мозку; симпатичні волокна та пірамідальні пучки менше страждають.

При народженні можуть спостерігатися ціаноз, артрогрипоз або деформації скелета (сколіоз) та суглобів, як результат гіпотонії, яка спостерігається з внутрішньоутробного життя.

Атрофія і параліч швидко еволюціонують, спочатку з’являючись у м’язах спини, потім поступово переходять до м’язів пояса, остаточно вражаючи дистальні відділи кінцівок. Атрофія м’язів іноді може маскуватися жировою тканиною, характерною для дітей.

У пацієнтів немає пошкодження екстраокулярних м’язів, а слабкість м’язів обличчя часто мінімальна або відсутня.

У серцевому м’язі пошкоджень немає, але специфічна зміна основного електрокардіографічного ритму пояснюється фасцикуляцією кінцівок та м’язів грудної стінки.

У дітей або новонароджених фасцикуляції часто обмежуються язиком і їх важко відрізнити від звичайних випадкових рухів. Постуральний тремор пальців спостерігається лише іноді при ВМС I. Остеотендинові рефлекси скасовуються після пошкодження периферичного рухового нейрона.

Бульбарні ураження з’являються через кілька місяців або кілька років після початку захворювання, що спричиняє нездатність дитини смоктати або ковтати та, зрештою, дихальну недостатність та смерть.

Більшість людей помирають до досягнення дворічного віку, але іноді особи, які мають форми захворювання, які клінічно починаються після досягнення 6-місячного віку, можуть пережити до підліткового або дорослого віку.

У деяких випадках захворювання може спричинити фульмінативну м’язову слабкість у перші дні життя. Такі важкі прояви, пов'язані з ранньою бульбарною дисфункцією, мають середню виживаність 5,9 місяця. У 95% випадків діти помирають через ускладнення захворювання до 18-місячного віку, але якщо вони отримують респіраторну підтримку, вони можуть прожити більше двох років 1; 3 .

AMS II типу або хронічна спінальна м’язова атрофія (хвороба Дубовіца) є найпоширенішою формою спінальної м’язової атрофії. Він проявляється між 6 і 12 місяцями і розвивається повільно.

Симптоми починаються з відчуття слабкості м’язів нижніх кінцівок і тулуба. Поступово відчуття слабкості посилюється, і дитина починає відчувати труднощі при ходьбі. М’язи верхніх кінцівок уражаються меншою мірою. Дихання стає все складнішим в результаті впливу на дихальні м’язи. Зазвичай м’язи гортані і м’язи жувальної тканини не страждають.

Незвичайною особливістю захворювання є постуральний тремор, який вражає пальці. Вважається, що це пов’язано з фасцикуляцією скелетних м’язів.

Під час захворювання можуть з'являтися псевдогіпертрофія шлунково-кишкового та опорно-рухового апарату.

Темпи фізичного розвитку нормальні, як і розвиток психічних функцій.

Тривалість життя пацієнтів з SMA II типу коливається від 2 до 30 років, головними причинами смерті є респіраторні інфекції 1; 3 .

AMS III типу або юнацька спинальна м’язова атрофія (хвороба Вольфарта-Кугельберга-Веландера) виникає після досягнення 18-місячного віку і має легший перебіг, ніж перші два.

Люди з AMS III можуть ходити автономно, але часто можуть мати проблеми з підйомом або спуском по сходах у віці 2-3 років. Нижні кінцівки страждають сильніше, ніж руки. Прогноз, як правило, корелює з максимально досягнутою руховою функцією. Люди з АМС III, у яких стан почався ще до навчання ходінню, втрачають здатність ходити до середини підліткового віку, тоді як люди, які розвинули нормальну здатність ходити до появи м’язової слабкості, можуть зберігати цю здатність до третє-четверте десятиліття життя.

Прогноз, як правило, хороший 1; 3 .

АМС IV типу починається з м’язової слабкості, як правило, на другому або третьому десятилітті життя. Клінічні прояви подібні до проявів при АМС III типу. В цілому перебіг захворювання є доброякісним, і нормальна тривалість життя пацієнтів становить 1; 3 .

Вроджена аксональна нейропатія має внутрішньоутробний початок, що характеризується вираженою м’язовою слабкістю, контрактурами суглобів, діплегією обличчя, офтальмоплегією та дихальною недостатністю, що вимагає негайної ендотрахеальної інтубації та вентиляції. Багатоводдя та зменшення рухів плода є загальними проявами захворювання 3 .

М’язова атрофія хребта, пов’язана з вродженим артрогрипозом (вроджений артрогрипоз мультиплекс), проявляється вираженою м’язовою слабкістю з пренатальним початком (вроджені суглобові контракти, що включають принаймні два суглоби). Зниження рухів плода, багатоводдя та передлежання таза є загальним явищем. Зазвичай у дітей здійснюються рухи лише в позаочних та лицьових м’язах. Смерть настає через дихальну недостатність у перший місяць життя 3 .

Вік початку

Час виживання

події

SMA 0(Пренатальна)