Спостереження за пацієнтом після моніторингу трансплантації серця та адаптації імуносупресії -
резюме
На сьогодні трансплантація залишається найкращим варіантом лікування серцевої недостатності на кінцевій стадії. Однак хороших результатів можна отримати лише при ретельному спостереженні за пацієнтом, особливо щодо його імуносупресії. Базова імуносупресія, як правило, є комбінацією інгібітора кальциневрину (циклоспорину А або такролімусу), антипроліферативного агента та стероїдів. Ці препарати доповнюються інгібіторами mTOR, новим класом імунодепресантів. У цій статті розглядається поточна імуносупресія після трансплантації серця та можливі адаптації залежно від конкретної ситуації кожного пацієнта, враховуючи нові варіанти, запропоновані сучасною фармакологією.
Вступ
Імунна відповідь після трансплантації
Активація Т-клітин відіграє центральну роль у ініціюванні імунної відповіді, що призводить до відторгнення алогенного трансплантата, і більшість імунодепресантів, що використовуються при трансплантації, націлені на один із шляхів активації цих клітин. В основному, реципієнтні Т-клітини здатні розпізнавати чужорідні молекули з трансплантованого органу, коли вони контактують з антиген-презенсуючими клітинами (APC), які піддають їх дії. Потім слідує каскад реакцій, який перетворить "спокійну" Т-клітину в "активовану" Т-клітину. Тоді основною функцією активованих Т-лімфоцитів є секреція цитокінів (наприклад: IL-2), які посилять їх власну реакцію та спричинять ефективну реакцію відторгнення, тобто активацію моноцитів та лімфоцитів Цитотоксичний Т (клітинне відторгнення), активація В-лімфоцитів з виробленням антитіл, спрямованих проти антигенів трансплантата (гуморальна відторгнення), або іноді активація Т і В (змішана, клітинна та гуморальна відторгнення). 3
Т-лімфоцит, головна мішень імуносупресії
В даний час добре встановлено, що Т-клітина повинна стимулюватися принаймні трьома різними механізмами для активації (рис. 1). 4 Перший сигнал знаходиться на рівні взаємодії між APC і рецептором Т-клітин. Він вимагає костимуляції (незалежний антиген) для активації шляхів трансдукції, що дозволить експресію генів IL-2 та його приймача (сигнал 2) . Серед цих шляхів найбільш відомим є кальциневрин, який може інгібуватися циклоспорином (CsA) та такролімусом. Потім взаємодія між IL-2 та його рецептором (сигнал 3) активує mTOR (ссавців-мішень рапаміцину), ключового ферменту в процесах ділення клітин. Цей фермент може ефективно блокуватися сиролімусом (SRL) та еверолімусом (EVRL), двома молекулами, які зараз є частиною арсеналу імунодепресантів. Нарешті, як і будь-яка ділиться клітина, Т-лімфоцит синтезує нові нитки ДНК, які можуть блокуватися азатіоприном (AZA) та мікофенольною кислотою (MPA), двома антипроліферативними агентами.
Імуносупресія після трансплантації серця
Індукційне лікування
Як і в багатьох центрах трансплантації серця, ми прийняли стратегію імуносупресії, яка починається з індукційної терапії. 1 Концептуально ідея полягає в тому, щоб викликати інтенсивну та швидку імуносупресію на ранній фазі трансплантації, коли імунна відповідь найсильніша, що, можливо, призводить до певної більш тривалої імуномодуляції. 5,6 Ця стратегія також допомагає відкласти введення нефротоксичних речовин, таких як інгібітори кальциневрину, і дозволити функції нирок більше часу відновлюватися після трансплантації. 7 У CHUV індукційна терапія проводиться шляхом щоденної інфузії поліклональних антитимоцитарних антитіл (тимоглобуліну) протягом перших трьох днів, доданих до високих доз кортикостероїдної терапії.
Індукційна терапія трансплантації серця (тимоглобулін або базиліксимаб, моноклональне антитіло до рецептора IL-2) застосовується не всіма центрами. Якщо показано, що це знижує частоту відторгнення клітин протягом першого року, 8 це може бути ціною певного збільшення інфекційних епізодів та можливого збільшення частоти новоутворень у довгостроковій перспективі, особливо лімфом. 5,6 Однак це лікування не оспорюється у гіперімунізованих пацієнтів з високим ризиком відторгнення (наприклад: імунізація після переливання крові або вагітність). 2.9
Підтримуюча терапія
Метою підтримуючої імуносупресії є досягнення оптимального балансу між господарем і трансплантатом для мінімізації як ризику відторгнення, так і ризику зараження або раку. Як і в більшості програм трансплантації серця сьогодні, наша основна підтримуюча терапія складається з потрійної комбінації інгібітора кальциневрину (CNI) з антипроліферативним агентом та преднізолоном. Зараз доступні інші молекули, і цю схему можна індивідуально адаптувати відповідно до побічних ефектів, пов’язаних з кожною речовиною, або після інших ускладнень, таких як повторне відторгнення або поява ішемічної хвороби серця (еквівалент хронічному відторгненню) або новоутворення.
Інгібітори кальциневрину (CNI)
Клінічно введений на початку 1980-х років, циклоспорин А (CsA) зробив революцію в трансплантації органів. До цього дня він, як і такролімус, залишається наріжним каменем імунодепресивної терапії при трансплантації серця. 2,10 Механізм дії цих двох агентів полягає у блокуванні, частково, продукції цитокінів (зокрема IL-2) Т-лімфоцитами, блокуючи активність кальциневрину, фосфатази, роль якої полягає у дефосфорилюванні NFAT (ядерний фактор активованих Т-клітин), ключовий фактор для транскрипції генів, що кодують ці цитокіни (фіг.1).
У 1997 р. Аналіз реєстру Collaborative Transplant Study, який включав понад 16 000 трансплантацій серця, проведених у 104 центрах між 1985 і 1994 рр., Продемонстрував перевагу лікування на основі CsA та встановив основу комбінованих дієт. Виживання трансплантата значно покращилось і досягло понад 80% за рік. 11
Основним недоліком використання CsA сьогодні залишається його токсичність. Його побічні ефекти в основному виникають у нирках, з поступовим підвищенням рівня креатиніну у 83% пацієнтів через рік після трансплантації та необхідністю замісної терапії у більш ніж 10% реципієнтів через 10 років після трансплантації. 12 Що стосується якості життя, тремтіння є відносно частим і може турбувати, хоча, як правило, вони реагують на зменшення дози лікування.
Альтернативою CsA у групі CNI є такролімус, нещодавно розроблений CNI (1990-ті). Як і при трансплантації нирок, кілька недавніх перспективних рандомізованих досліджень порівнювали ефекти двох агентів при трансплантації серця (табл. 1). 13,14 Зовсім недавно мета-аналіз зібрав дані семи рандомізованих контрольованих досліджень, включаючи 885 пацієнтів. 15 Незважаючи на зниження ризику відторгнення на 39% через шість місяців та на 31% протягом одного року при застосуванні такролімусу, цей препарат не забезпечує чітких переваг щодо смертності. Це також не забезпечує жодної переваги щодо частоти новоутворень або ниркової недостатності, що потребують діалізу. На метаболічному рівні ризик розвитку діабету вищий при такролімусі, ніж при CsA (RR 1,65, p = 0,003), що може збільшити сприйнятливість до інфекцій та інших ускладнень. 16
Приклади недавніх проспективних рандомізованих досліджень, які порівнювали такролімус з іншими імунодепресантами
У програмі трансплантації серця Романда ми зберегли CsA як основний ІНС у наших пацієнтів і зарезервували такролімус для суб’єктів із високим ризиком відторгнення (наприклад: у разі повторної трансплантації або попередньої імунізації) 9 або як лікування другого рівня для повторного відхилення за CsA.
Моніторинг імуносупресії за допомогою ІНС вимагає регулярного вимірювання мінімальних рівнів. Дійсно, дві молекули демонструють певну мінливість щодо біодоступності та фармакокінетики. Цільові показники слід адаптувати до кожного конкретного випадку, залежно, зокрема, від супутнього лікування, побічних ефектів та наявності або відсутності відторгнення при звичайних біопсіях. Після індукційної терапії, за відсутності значного відторгнення та при звичайному лікуванні преднізолоном та мікофенолатом мофетилем (ММФ), цільові залишкові рівні CsA становлять 200-250 нг/мл протягом перших трьох місяців, потім близько 150-200 нг/мл до дев'яти-дванадцяти місяців. Через рік цільові рівні, як правило, підтримуються нижчими, між 120-150 нг/мл, зокрема для зменшення ризику зараження та уникнення хронічної нефротоксичності. Якщо такролімус застосовується першої лінії замість CsA, цільові рівні становлять 10-14 нг/мл протягом перших трьох місяців, потім 8-12 нг/мл між трьома і дванадцятьма місяцями і, як правило, 7-10 нг/мл після першого рік, якщо немає відторгнення на контрольних біопсіях. Очевидно, моніторинг також повинен бути зосереджений на моніторингу потенційних побічних ефектів ІНС (Таблиця 2).
Поширені побічні ефекти інгібіторів кальциневрину (ІНС)
Антипроліферативні агенти
Зараз використання більшості центрів мофетила мікофенолату (MMF) замінило азатіоприн (AZA). Фармакологічно ММФ є проліком, який повинен бути перетворений у мікофенольну кислоту (МРА), щоб бути активним. Ця молекула інгібує інозинмонофосфатдегідрогеназу, ключовий фермент у синтезі пуринів de novo.
У багатоцентровому дослідженні, що включало 650 пацієнтів, виявлено, що ФМФ у поєднанні з CsA та преднізолоном перевершує AZA. 17 Застосування ФМФ знизило смертність за один рік з 11 до 6%, а також частоту відторгнення, що потребує лікування (з 74 до 66%), а натомість незначне збільшення кількості інфекцій, зокрема герпетичних. 17 Зауважте, що за сучасних противірусних підходів (валацикловір, валганцикловір) тепер можлива краща профілактика вірусних інфекцій при трансплантації органів. 18,19 Завдяки своєму більш потужному імунодепресивному ефекту, ніж AZA, лікування MMF допомогло досягти нижчих мінімальних рівнів CsA, зберігаючи перевагу щодо відторгнення. Перевага цієї стратегії полягає в кращому збереженні функції нирок. 20
Що стосується побічних ефектів, MMF є менш мієлотоксичним, ніж AZA, але часто залишається погано переносимим травленням, і більше 20-30% пацієнтів мають діарею або нудоту та блювоту. 17 Нова рецептура МРА у гастрорезистентних таблетках частково зменшує цей тип побічних ефектів. 21
Нарешті, MMF, здається, надає певний захист від початку хронічного відторгнення (трансплантатна васкулопатія). У ретроспективному дослідженні 273 пацієнтів з трансплантацією з подальшою щорічною коронарною ангіографією протягом у середньому 6,8 років частота ішемічної хвороби трансплантата за п’ять років становила 33% у групі MMF порівняно з 45% у групі AZA. 22
Стероїди
Кортикостероїди мають багаторазовий вплив практично на всіх гравців імунної та запальної системи. Після трансплантації ми особливо шукаємо їх інгібуючий вплив на експресію генів, що кодують цитокіни та їх рецептори в Т-лімфоцитах та клітинах, що представляють антиген. Як неспецифічні протизапальні препарати вони використовувались у протоколах імуносупресії ще з перших трансплантацій нирок у 1960-х рр. Однак у зв’язку з численними побічними ефектами численні публікації вказують на те, що від них можна відмовитись у більшості пацієнтів у середньострокові або довгострокові, за умови, що два препарати застосовуються в комбінації, такі як, наприклад, CNI та MMF. У перші місяці після трансплантації серця частота відторгнення залишається занадто високою, якщо спробувати обійтися без неї взагалі. Таким чином, у проспективному дослідженні, у якому взяли участь 112 пацієнтів, рандомізованих на подвійну терапію (CsA + AZA) або на потрійну терапію (CsA + AZA + преднізон), 47% пацієнтів групи без стероїдів довелося перевести в групу з стероїди протягом перших трьох місяців. 23
Зараз більшість центрів трансплантації використовують стероїди в перші кілька місяців після трансплантації і поступово відлучають від шести місяців до двох років, залежно від прогресу відторгнення при подальших біопсіях. На групі з 63 реципієнтів трансплантації серця Oaks et al. продемонстрували, що 76% пацієнтів можна остаточно відлучити від стероїдів через 24 місяці, з чудовим виживанням трансплантата через п'ять років. 24
Пам'ятайте, що оцінку відторгнення шляхом ендоміокардіальної біопсії необхідно проводити після кожної стадії відміни стероїдів, щоб діагностувати будь-яке відторгнення на ранніх термінах.
Інгібітори MTOR
MTOR (мішень для ссавців рапаміцину) є ключовим регуляторним ферментом у процесі поділу клітин (рис. 1). Його інгібування стало можливим завдяки двом молекулам, що застосовуються клінічно, сиролімусу (SRL або рапаміцин) та еверолімусу (EVRL). Ці дві речовини хімічно дуже схожі, але відрізняються своєю фармакокінетикою. SRL має період напіввиведення 62 години, що дозволяє приймати одноразовий щоденний прийом, тоді як період напіввиведення EVRL має 28 годин, і його слід приймати двічі на день.
У поєднанні з CsA, SRL та EVRL надають більш потужний імунодепресивний ефект, ніж AZA, і зменшують частоту відторгнення приблизно вдвічі. Крім того, обидві речовини суттєво уповільнюють проліферацію міоінтіми в коронарних артеріях та забезпечують певний захист від початку васкулопатії трансплантата. 25.26
Однак, хоча вони не виявляють внутрішньої нефротоксичної дії, інгібітори mTOR посилюють ниркову токсичність, індуковану ЧНІ (табл. 3). 27 Беручи до уваги їх імунодепресивний ефект та синергетичний ефект, який вони чинять з CNI на Т-клітину, було запропоновано зменшити дози CsA у пацієнтів на інгібіторах mTOR. Таким чином, нещодавнє обсерваційне дослідження порівняло 38 щойно трансплантованих пацієнтів, які отримували EVRL + CsA у зменшених дозах, до 14 пацієнтів, які отримували MMF + CsA у звичайних дозах. Через рік ефективність двох методів лікування була порівнянна, з менш вираженим зниженням функції нирок у групі EVRL, ніж у групі MMF. 28 Навіть якщо вони цікаві, цих даних все ще недостатньо, щоб запропонувати такий рутинний підхід для всіх наших пацієнтів. Триває багатоцентрове дослідження зі порівнянним протоколом, і результати очікуються найближчим часом.
Поширені побічні ефекти інгібіторів mTOR
Моніторинг відторгнення
Імунологічний моніторинг заснований на проведенні звичайних ендоміокардіальних біопсій, що проводяться через рівні проміжки часу протягом першого року, і до тих пір, поки стероїди не будуть усунені. В ідеалі, в майбутньому імунологічний моніторинг повинен стати неінвазивним і дозволити надійну дискримінацію між наявністю або відсутністю відторгнення або навіть виявленням стану "надмірної" -імуносупресії. Сьогодні жоден метод не відповідає всім цим критеріям, незважаючи на активні дослідження в області візуалізації серця. 2 Аналіз профілю експресії генів або певних циркулюючих рецепторів Т-клітин також може стати корисним у найближчі роки. 32,33
Гістопатологічна класифікація відторгнення клітин досвідченим патологоанатомом та їх клінічне значення в даний час добре встановлена. Це допомагає орієнтувати клініциста в лікуванні імунодепресії. 34 З іншого боку, гостре гуморальне відторгнення (гостре відторгнення, опосередковане антитілами), рідше, але потенційно набагато руйнівніше, сьогодні важко діагностувати та лікувати. Жоден конкретний тест не може його ідентифікувати, і лише поєднання клінічних, імуногістохімічних та серологічних критеріїв може призвести до діагнозу. Зокрема, виявлення специфічних донорських антитіл до HLA у сироватці крові реципієнта та фрагмента C4d комплементу в капілярах на біопсіях є ключем до діагностики. Ці обстеження слід проводити швидко при будь-якій значній та незрозумілій дисфункції трансплантата, без ознак відторгнення клітин або ішемічної події. 3
Висновок
Наявні в даний час варіанти імуносупресії роблять управління трансплантацією серця більш складним, ніж раніше, але повинні дати йому перевагу з точки зору виживання та якості життя. Це лікування відрізняється можливістю знайти для кожного пацієнта імунодепресивний режим, який найкраще підходить для конкретної ситуації. Тому вона вимагає міждисциплінарної співпраці між лікуючими лікарями, кардіологами, патологоанатомами та командою з трансплантації. В рамках спільної програми CHUV-HUG хірургічна операція з трансплантації серця проводиться в CHUV, але передопераційна оцінка та медичне спостереження після виписки з лікарні для трансплантації проводяться в двох місцях - у Лозанні та Женеві.