Старі та нові запальні біомаркери використовують для загального огляду лікарів-інтерністів
резюме
Вступ
Запальні реакції супроводжуються багатьма системними змінами, відомими як "реакції гострої фази", хоча вони супроводжують як гострі, так і хронічні запалення.
Білки, що збільшуються (позитивні) або зменшуються (негативні) у плазмі на 25% і більше протягом фази запалення, називаються білками гострої фази (APP) (табл. 1). 1
Деякі цитокіни, зокрема інтерлейкін (IL) -6, IL-1, TNFα та інтерферон-γ, здатні індукувати зміни у виробленні АРР у печінці. 3 Ці ж цитокіни також відповідають за множинні нейроендокринні, гематологічні та метаболічні зміни, що спостерігаються під час запалення, такі як лихоманка, анорексія, сонливість, збільшення виробництва кортизолу та АДГ, лейкоцитоз, тромбоцитоз, втрата м’язів, остеопороз, зниження рівня заліза та плазми крові. цинку та ін. APP також відіграють певну роль у ініціюванні, підтримці або модуляції імунної відповіді. 2 Клінічно їх дозування використовується для діагностики або контролю за перебігом запальних процесів. Незважаючи на хорошу кореляцію між рівнем запальних біомаркерів та тяжкістю основного захворювання, відсутність специфічності ускладнює їх використання та інтерпретацію.
Ця стаття націлена на огляд показань та результатів трьох основних тестів, що використовуються в клініці: швидкість осідання (VS), С-реактивний білок (CRP) та прокальцитонін (PCT).
Запальні біомаркери
Швидкість осідання
Введена в 1920 році швидкість осідання (SV) проста і швидка у виконанні, недорога і підтримується величезною літературою, накопиченою протягом десятиліть, що робить будь-якого лікаря ознайомленим з її дозуванням. 2 На жаль, головним його недоліком є низька специфічність. Дійсно, ШОЕ є лише непрямим відображенням концентрацій PPA, зокрема фібриногену, і на нього впливає багато факторів та умов (табл. 2). 2 Її значення, з незрозумілих причин, поступово зростають із віком 4 і дещо вищі у жінок, ніж у чоловіків. Таким чином, точних порогових значень не існує. Деякі автори пропонують просту формулу для приблизної оцінки максимального значення ШОЕ відповідно до віку та статі: (вік у роках)/2 для чоловіків та (вік + 10)/2 для жінок. 5 Інші встановлюють верхню межу норми до 50 років - 15 мм/год для чоловіків та 20 мм/год для жінок та після 50 років - 20 мм/год для чоловіків та 30 мм/год для жінок. 6
Порівняно з CRP, ШОЕ досягає піку пізніше в плазмі і потребує декількох днів, щоб вщухнути, навіть якщо клінічний стан або запалення пацієнта покращилися.
C реактивний білок
СРБ, виявлений у плазмі хворих на пневмококову пневмонію в 1930-х роках, зобов’язаний своєю назвою здатності реагувати з С-полісахаридом пневмококів. 2 Під впливом прозапальних цитокінів його продукція збільшується через чотири-шість годин після стимуляції, досягаючи піку через 36-50 годин. Хоча швидше, ніж VS, його кінетика повільніша, ніж у прокальцитоніну. 7 Порівняно з іншими білками у гострій фазі, він має відносно короткий період напіввиведення (19 годин). Хоча CRP має досить хорошу чутливість для виявлення запальних процесів, він залишається дуже неспецифічним. Хоча концентрації 10-40 мг/л зазвичай зустрічаються при помірному запаленні або вірусних інфекціях, а під час важкого запалення або бактеріальних інфекцій вони, як правило, зростають від 50 до 200 мг/л, 8 неможливо запропонувати справжні межі між нормальними та патологічні значення. Більше того, невеликі збільшення, від 3 до 10 мг/л, також виявляються при ожирінні, курінні, цукровому діабеті, високому кров'яному тиску, сидячому способі життя, гормональній терапії, порушеннях сну, хронічній втомі та депресії. 10
Прокальцитонін
РСТ, попередник кальцитоніну, утворюється фізіологічно в С-клітинах щитовидної залози. Здається, цей біомаркер має кращу специфічність щодо інфекцій бактеріального походження. Можливо, це пов’язано з тим, що, хоча його вироблення збільшується під впливом IL-6, IL-1 та TNFα, воно блокується інтерфероном-γ, цитокіном, що продукується у відповідь на вірусні інфекції. 11 Його секреція починається протягом чотирьох годин, а пік плазми настає через вісім годин, з періодом напіввиведення 20-24 години. Як і у випадку з іншими біомаркерами, специфічність МДТ не є досконалою. Хоча дуже високі показники добре корелюють з важким сепсисом, септичним шоком і навіть смертністю, незначне збільшення МДТ можливо також за неінфекційних станів, таких як аутоімунне захворювання, важка травма, хірургічне втручання, тепловий удар, кардіогенний шок або фізичні навантаження. 12,13 Незважаючи на більш вузький діапазон значень, ніж для ШОЕ та СРБ, нижній поріг, здатний диференціювати запалення від інфекції, чітко не встановлений і варіює від 0,25 до 1 нг/мл залежно від досліджень. 12 Діагностична точність МДТ не впливає на ниркову недостатність. 14
Клінічна корисність запальних біомаркерів
Швидкість осідання
У минулому СВ часто використовували як панацею при скринінгу безсимптомних пацієнтів або з неясними та неспецифічними симптомами на предмет можливих прихованих, запальних або пухлинних захворювань. У кількох дослідженнях ця практика виявилась неефективною. Хоча, з одного боку, ймовірність виявлення дуже високої ШОЕ у безсимптомних пацієнтів дуже низька, підвищена ШОЕ у пацієнта, який протікає безсимптомно або із неясними симптомами, рідко є ознакою серйозного основного захворювання. 6
Як і у випадку з СРБ та РСТ, чим вище ШОЕ, тим більша ймовірність виникнення системних запальних захворювань. Одне дослідження показало, що ШОЕ> 100 мм/год має позитивне прогнозне значення 90% для важких інфекційних, ревматичних або новоутворень. 15 У пацієнтів, які мають онкологічне захворювання, ШОЕ більше 100 мм/год часто асоціюється з наявністю метастазів, 16 хоча нормальний ШОЕ цього не виключає. З іншого боку, будь-яке гостре або хронічне запалення (наприклад, подагра, некротична пневмонія, окультні внутрішньочеревні абсцеси або MGUS (моноклональна гаммапатія невідомого значення)) може спричинити ШОЕ> 100 мм/год.
Щодо діагностики та моніторингу ревматологічних захворювань, клінічні ознаки часто не дуже специфічні, СВ все ще широко використовується клініцистами як допоміжний засіб для прийняття рішень. Але через низьку специфічність на його прогнозовану величину сильно впливає ймовірність попереднього тестування. І оскільки, на відміну від кабінету спеціаліста, на загальних внутрішніх консультаціях частіше стикаються з неспецифічними та самообмежувальними симптомами опорно-рухового апарату, ніж стикаються із системним ревматичним захворюванням, вимірювання ризику СВ '' приносить мало елементи процесу діагностики. 17 При неспецифічному запальному артриті кілька досліджень показали добру кореляцію між вимірюванням ШОЕ, СРБ та клінічною практикою. 18 При ревматоїдному артриті існує хороша кореляція між рівнями SV та CRP та Індексом клінічної хвороби (CDAI), хоча прогнозувати CDAI за значеннями SV та CRP неможливо. Іншими словами, хороша кореляція між рівнями запальних показників та кількістю уражених суглобів означає, що ці тести нічого не додають до інформації, отриманої лише під час клінічного обстеження. 19
Там, де, здається, СВ все ще має місце, - це діагностика ревматичної поліміалгії та скроневого артеріїту. Підвищення ШОЕ є однією з типових особливостей цих захворювань, а для скроневого артеріїту це навіть частина діагностичних критеріїв. 20 В обох випадках ШОЕ часто становить> 40 мм/годину, а іноді> 100 мм/годину, однак при поліміалгії до 20% пацієнтів мають нормальні показники. Особливо це стосується чоловіків, пацієнтів із слабшими симптомами або пацієнтів, які вже перебувають на терапії стероїдами. Щодо тимчасового артеріїту, мета-аналіз показав, що лише у 4% пацієнтів спостерігалася нормальна ШОЕ. 22 Для цього захворювання VS та CRP мають позитивне прогнозуюче значення близько 30% та негативне - 87%. Це означає, що вони корисні для виключення хвороби, але не для її підтвердження.
C реактивний білок
Можливість диференціювати лихоманку інфекційного походження від лихоманки неінфекційного походження є важливою і не завжди простою для лікарів. Дійсно, часто ні клініка, ні мікробіологічні дослідження не є достатньо чутливими, конкретними чи швидкими, щоб допомогти нам зробити це розмежування. 13 Однак раннє визнання та початок адекватного лікування у разі зараження призводять до зменшення смертності пацієнтів. Недавні дослідження вивчали це, щоб з’ясувати, чи можуть певні біомаркери допомогти нам змінити ситуацію. 12,24 Межі CRP вже були згадані вище. Але, зокрема, в лікарняних умовах, у більш серйозних пацієнтів низька специфічність тесту, відсутність граничного значення для діагностики сепсису або важкого сепсису, придушення рівнів у разі імунодепресивного лікування, порушення Порівняно пізній пік у плазмі (36-50 годин) та період напіввиведення занадто довгий, щоб швидко реагувати у разі несприятливого розвитку, ускладнюють інтерпретацію цього параметра та обмежують його корисність. 13
Що стосується використання СРБ для діагностики та спостереження за хворими на позалікарняну пневмонію (ЗПП), Бауер і Ламі, в недавньому систематичному огляді, виявили, що корисність СРБ залишається суперечливою і що неоднорідність існуючих досліджень не допускає появи чітких настанов. У своїх висновках вони пропонують не вимірювати CRP, якщо клініка та рентгенологія вже висловлюється за CAP, і ще менше оцінювати реакцію на лікування. 25
Досліджуване у пацієнтів з неспецифічними абдомінальними симптомами, СРБ показав хорошу чутливість 70-100%, щоб відрізнити його від функціональних симптомів хвороби Крона. Однак при виразковому коліті чутливість була набагато нижчою (50-60%). 8
Прокальцитонін
Ефективність МДТ також вивчалася в контексті аутоімунних захворювань, і було показано, що диференціює септичну лихоманку від лихоманки, пов’язаної з активністю основного захворювання. У когортах пацієнтів з гранулематозом Вегенера, хворобою Бехчета або ревматоїдним артритом МДТ був підвищений лише при інфекції, але не при лихоманці, пов'язаній із захворюваннями. У цих же дослідженнях CRP не зміг визначити цю різницю. 12 MDT, але не CRP, також виявився перспективним маркером для розрізнення нападу сімейної середземноморської лихоманки від інфекційної лихоманки. Також перспективною є здатність диференціювати пухлину та інфекційну лихоманку у нейтропенічних хворих. Нещодавній систематичний огляд продемонстрував користь МДТ у цьому контексті і виявив рівні від 0,5 до 1 нг/мл у разі місцевої або неускладненої інфекції, від 1 до 2 нг/мл у випадку бактеріємії або грибкової інфекції та значення> 2 нг/мл, що свідчить про важкий сепсис або септичний шок і пов'язане з несприятливим прогнозом. 27
У дослідженні когорти пацієнтів із запальними захворюваннями кишечника МДТ показав позитивні та негативні прогнозні значення 95% для диференціації між активним захворюванням та інфекційним колітом. 12
Висновок
Велика неоднорідність у виборі патологій, популяцій, контекстів та порогових значень, що дозволяє диференціювати запалення від інфекції, ускладнює з існуючих досліджень розробку чітких вказівок щодо використання запальних біомаркерів у діагностичних цілях. лікування. У будь-якому випадку не можна рекомендувати систематичне застосування їх дозувань у разі лихоманки або клінічних ознак запалення. Дійсно, крім конкретних ситуацій, описаних у статті, вони нічого не додають до клінічного враження.
МДТ, незважаючи на недосконалу точність, в даний час є найцікавішим тестом у лікуванні САП, фебрильних епізодів у пацієнтів з аутоімунними та аутозапальними захворюваннями та, ймовірно, із фебрильною нейтропенією. Але, незважаючи на додану вартість деяких нових маркерів, медицина залишається наукою, пов’язаною з невизначеністю, і мистецтвом, пов’язаним із ймовірністю.
Практичні наслідки
> Загалом у внутрішній медицині визначення швидкості осідання має місце лише у виключенні тимчасового артеріїту
> Оскільки С-реактивний білок і прокальцитонін мають недосконалу специфічність, їх інтерпретація залежить від вірогідності тестування підозри на захворювання. Таким чином, історія, клінічне обстеження та епідеміологія зберігають все своє значення
> Використання запальних біомаркерів як скринінгових тестів не має місця
> Застосування алгоритмів, заснованих на рівні прокальцитоніну, дозволяє в амбулаторних умовах керувати початком та припиненням антибіотикотерапії у пацієнтів із позалікарняною пневмонією та значно зменшує використання антибіотиків