Статини і печінка; FMC-HGE

Вступ

Гіполіпідемічні препарати є дуже важливим класом лікарських засобів з точки зору здоров'я населення та обсягу рецептів. Атеросклероз є однією з основних причин смертності від серцево-судинних захворювань у західних країнах. Що стосується зниження ризику, 1% зниження рівня холестерину призводить до 2% зниження захворюваності на ішемічну хворобу серця [1].

пацієнтів отримували

Перші підходи до лікування дисліпідемії спрямовані на використання смол, здатних секвеструвати харчові ліпіди, використання ПРОБУКОЛУ і нікотинової кислоти як окремо, так і в поєднанні з іншими продуктами. Ці агенти діють переважно на тригліцериди і практично від них відмовляються.

ТАБЛИЦЯ I
ОСНОВНІ СТАТИНИ


• Не доступний у Франції
‡ Вилучено з ринку через частий і важкий рабдоміоліз.

У 2003 році десять мільйонів пацієнтів отримували статини в США [9]. і ця цифра становила понад чотирнадцять мільйонів у 2005 році (14,5 мільйона) (WMaddrey, конференція AASLD, Бостон, 2006). П’ять мільйонів французів споживають статини, і ця цифра зростає на 20% на рік. Статини представляють першу статтю витрат на наркотики; У 2005 році було відшкодовано 54 мільйони коробок статинів.

У цьому оновленні ми вивчимо гепатотоксичність та тяжкість статинів. Ми відповімо на питання, чи можна застосовувати статини пацієнтам із хронічними захворюваннями печінки, зокрема, метаболічною стеатопатією, хронічним вірусним гепатитом С або цирозом, і відповімо на питання, чи можуть фібрати становити терапевтичну альтернативу.

Гепатотоксичність статинів від підвищення рівня трансаміназ до клінічно значущих порушень

Численні клінічні дослідження та дуже великий клінічний досвід чітко показали, що використовувані в даний час статини мають відмінний профіль безпеки [10].

Безсимптомне підвищення рівня трансаміназ

Хоча під час терапії статинами клінічно значуще ураження печінки є дуже рідкісним, безсимптомне підвищення рівня трансаміназ дуже поширене у пацієнтів, які отримують статини (Таблиця II) [9, 11-13].

ТАБЛИЦЯ II
ВІДНОСИНИ МІЖ ДОЗИРОВАННЯМ СТАТИНУ І ВИПАДКОМ (%) СТІЙКОГО ПІДВИЩЕННЯ АЛТА ВИЩЕ 3N

За даними Chalasani [9] та Denus et al. [11]

Щодо симвастатину, у серії з 2400 пацієнтів, яких спостерігали протягом принаймні одного року, 1% цієї когорти мав задокументований рівень трансаміназ, що перевищував 3,5 N [12]. Ці відхилення були відзначені у пацієнтів, які приймали більше 40 мг симвастатину на день. З цієї причини меншій частині цих пацієнтів (0,1%) довелося припинити лікування. Клінічно значущого епізоду гепатиту не було, а профіль безпеки був порівнянним у пацієнтів старше 65 та до 65 років у довгостроковому подальшому дослідженні [12].

В аналізі скандинавської когорти з 4444 пацієнтів, які протягом 5 років отримували від 20 до 40 мг симвастатину, було показано, що підвищення рівня трансаміназ, що перевищує 3N, суттєво не відрізнялося у групі пацієнтів, які отримували симвастатин або плацебо . Подібні дані були отримані щодо ловастатину [15], аторвастатину та правастатину [12]. Рідше після початку терапії статинами спостерігалося значне підвищення рівня трансаміназ без ознак печінкової недостатності, наприклад, у дослідженні з правастатином у 0,5% пацієнтів, які отримували 40 мг правастатину, рівень АЛТ становив більше 5Н та 0,2% більше ніж 9N [9].

У недавньому мета-аналізі, в якому взяли участь 49 275 пацієнтів у 13 великих рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях, лікування низькими або помірними дозами статинів не асоціювалося зі значним підвищенням рівня печінкових ферментів порівняно з плацебо (OR 1,26, 95% ДІ, 0,99 - 1,62) [11]. Ця порівнянна частота підвищення рівня печінкових ферментів у пацієнтів, які отримували статини та плацебо, підвищувала ймовірність того, що у пацієнтів з дисліпідемією можуть бути коливання трансаміназ, незалежно від того, отримують вони терапію статинами [11, 16, 17].

З іншого боку, підвищення частоти трансаміназ, що перевищує верхню межу норми у трансаміназах, є регресивним, незважаючи на тривале вживання препарату, набагато частіше (Таблиця III), яке може досягати більш ніж 30% для ловастатину при його поєднанні з гемфіброзил [13].

ТАБЛИЦЯ III
СТАТИННА ГЕПАТОТОКСИЧНІСТЬ •

У цьому дослідженні слід зазначити, що більше третини пацієнтів не мали визначення трансаміназ до початку лікування статинами.

Результати цього дослідження чіткі (таблиця IV). Частота "мінімальних до помірних" та "важких" відхилень від показників печінкової проби становила 4,7% та 0,6% відповідно у когорті пацієнтів, які отримували статини з підвищеними вихідними рівнями трансаміназ. Пацієнти, які отримували статини з нормальними вихідними рівнями трансаміназ, мали значну частоту підвищення "від мінімального до помірного" (1,9% проти 4,7%; p = 0,02) у порівнянні з групою із збільшенням рівня трансаміназ, але без "серйозних відхилень" (0,2% проти 0,6%; р = 0,2). Важливо те, що не було різниці у частоті "мінімальних до помірних" та "важких" відхилень між пацієнтами з аномальними вихідними трансаміназами, які отримували статини, та пацієнтами з хронічними захворюваннями печінки, які не отримували статинів (Таблиця IV).

ТАБЛИЦЯ IV
ВІДСУТНІСТЬ ПІДВИЩЕНОЇ ГЕПАТОТОКСИЧНОСТІ СТАТИНІВ У ВИПАДКУ ПЕРШОГО ПІДВИЩЕННЯ ТРАНСАМІНАЗ

Аномалії
помірний (%) •		 Аномалії
сильний (%) *
Група 1
(n = 342)		 4.7 0,6
Група 2
(n = 1437)		 1.9 0,2
3 група
(n = 2245)		 6.4 0,4

• Група 1 проти групи 2; p = 0,002, різниці немає
1 проти 3;
* Немає різниці між 3 групами.
Група 1: пацієнти з дисліпідемією з підвищеними трансаміназами, які отримують статини
Група 2: пацієнти з дисліпідемією з нормальними трансаміназами, які отримують статини
3 група: пацієнти, які не отримують статини з підвищеними трансаміназами.
За даними Chalasani et al. [16].

Результати цього дослідження у пацієнтів, які отримували аторвастатин або симвастатин, були підтверджені цією групою у групі пацієнтів, які отримували лише ловастатин (статини 1-го покоління). Ймовірно, що у пацієнтів з дисліпідемією з патологічними тестами печінки в цих дослідженнях по суті (інші причини захворювань печінки алкоголем та вірусом були виключені) метаболічна стеатопатія [16, 17].

Тому призначення статинів можна проводити без особливого ризику у пацієнтів із метаболічною стеатопатією з порушеннями або без відхилень у початкових печінкових тестах без ризику погіршення функції печінки. Кілька пілотних досліджень також показали, що введення статинів пацієнтам із неалкогольним стеатогепатитом та дисліпідемією може призвести до зменшення рівня трансаміназ та поліпшення гістологічних уражень стеатогепатиту [42]. Однак наразі не показано, що тривале вживання статину може бути корисним при ураженнях стеатогепатиту.

»Використання статинів у пацієнтів із хронічним гепатитом С

В даний час показано, що інсулінорезистентність є фактором поганої реакції на лікування у хворих на хронічний гепатитC.

»Використання статинів при цирозі

Немає аргументів проти призначення статинів, якщо це показано пацієнту з компенсованим цирозом, за умови відповідного моніторингу. Оскільки метаболізм цих молекул включає цитохром Р450, використання статинів не рекомендується у випадках декомпенсованого цирозу через збільшення плазмових концентрацій, які можуть бути токсичними, зокрема, з підвищеним ризиком розвитку м’язових ускладнень.

»Використання статинів у пацієнтів з трансплантацією печінки

У пацієнтів з трансплантацією печінки серцево-судинні ускладнення є однією з основних причин захворюваності та пізньої смертності, а дисліпідемії надзвичайно часті. Їм сприяють імунодепресивні методи лікування. Виникнення у пацієнтів з трансплантацією печінки атерогенної дисліпідемії є загальним явищем і може посилити ураження судин трансплантатом печінки. Тому більшість авторів рекомендують лікувати ці метаболічні порушення. Статини є першою лінією лікування цих дисліпідемій [44].

Моніторинг печінкових проб у пацієнтів, які отримують статини

Рекомендується регулярний моніторинг рівня трансаміназ у пацієнтів, які отримують статини з різними способами залежно від призначеної молекули. Це передбачає проведення печінкових досліджень перед початком лікування, потім протягом перших двох місяців лікування, зокрема через шість тижнів після початку лікування. Рекомендується повторювати ці тести на печінку зі збільшенням доз, а потім регулярно кожні три місяці протягом двох років. Однак зовсім не впевнено, що ці методи моніторингу знижують ризик виникнення клінічно значущої печінкової токсичності у цих пацієнтів, що, слід пам’ятати, є дуже низьким [15, 23]. Крім того, визначення трансаміназ перед початком лікування статинами не вистачає у 30% - 47% випадків [16, 46], і лише 73% пацієнтів мали визначення трансаміназ під час спостереження [46]; крім того, виникнення відхилень від показників тесту на печінку не відрізнялося у пацієнтів, які мали тест на трансаміназу до початку лікування [16, порівняно з тими, хто не мав базового тесту.

Згідно з добре відомим правилом гепатотоксичності лікарських засобів («Правило Х.І. Циммермана») [47], будь-яке підвищення білірубіну та/або поява жовтяниці повинно призводити до негайного припинення лікування через підвищений ризик тяжкого або фульмінантного гепатиту. Тому ми пропонуємо схему моніторингу у пацієнтів, які отримують статини (рис. 1).

Висновок

Статини представляють основний фармакологічний клас, співвідношення ризику/користі явно сприяє перевазі. Клінічно незначне підвищення рівня трансаміназ є загальним явищем, але пов'язаний зі статинами клінічно значущий медикаментозний гепатит надзвичайно рідко. Немає протипоказань до застосування статинів, якщо це показано пацієнтам із метаболічною стеатопатією, хронічним вірусним гепатитом або компенсованим цирозом. Наявність декомпенсованого цирозу апріорі протипоказано призначення статину.

У деяких випадках фібрати можуть становити терапевтичну альтернативу через відсутність перехресної токсичності печінки зі статинами. Однак фібрати є потенційно більш гепатотоксичними [12]. Дійсно, окрім задокументованого літогенного ризику, було описано кілька типів медикаментозного гепатиту з фібратами, зокрема, аутоімунного гепатиту [2, 12,13].

Французька асоціація
з Безперервна медична освіта
в Гепато-гастро-ентерологія