Стійкість до ВІЛ до антиретровірусних препаратів - наслідки для країн з низьким рівнем доходу

Флоренс Дуалла-Белл, Ден Тернер, Хьюг Лемба, Марко Петрелла, Блюма Бреннер і Марк А. Вайнберг *

Центр СНІДу університету Макгілла, Інститут медичних досліджень імені Леді Девіс, єврейська загальна лікарня сера Мортімера Б. Девіса, 3755 Côte Sainte-Catherine Road, Монреаль, Квебек, H3T 1E2 Канада

Поява та передача стійких штамів вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), що призводить до значної втрати ефективності лікування ВІЛ-інфекції, в даний час постає проблемою охорони здоров'я на більшості півдня. У зв'язку з цим існує нагальна потреба у доступі до антиретровірусних препаратів у країнах з низьким рівнем доходу, що супроводжуватиметься створенням регіональних та національних програм, спрямованих на поліпшення прихильності пацієнтів до терапії, з метою обмеження розвитку антиретровірусних препаратів. Якість систем охорони здоров'я, епідеміологічні особливості ВІЛ/СНІДу, а також обмежений вибір асортименту доступних ліків зобов'язують країни Півдня визначити найкращу початкову терапевтичну комбінацію.

Резистентність до ВІЛ-інфекції асоціюється з невдалим лікуванням у західних країнах, але отримані уроки можуть бути корисними для оптимізації високоактивного антиретровірусного лікування (ВААРТ) в умовах, що не мають ресурсів. Існує потреба в покращенні доступу до HAART у таких регіонах, але необхідно швидко застосовувати відповідні стратегії, такі як адаптовані програми для полегшення дотримання терапії, раціональне використання моніторингу стійкості до генотипових препаратів у конкретних ситуаціях та використання альтернативних схем лікування. Наслідки генетичного різноманіття ВІЛ також слід враховувати при лікуванні стійкості до наркотиків.

Нова резистентність до ВІЛ до антиретровірусних препаратів

В даний час у клінічному застосуванні три основні групи АРВ, розроблені на основі геномних послідовностей зворотної транскриптази ВІЛ-1 підтипу В (ТІ) та протеази (ПР) [5]. Це інгібітори нуклеозидної зворотної транскриптази (NRTI), ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (NNRTI) та інгібітори протеази (PI). NRTI, які конкурують з природними нуклеозидами, перешкоджають подовженню ланцюга ДНК [6, 7]. NNRTI діють як неконкурентні антагоністи, зв'язуючись з гідрофобною областю, прилеглою до каталітичного ділянки ТІ [8, 9]. ІП є потужними антиретровірусними препаратами, які пригнічують протеолітичну активність РА, приєднуючись до його активного центру [10].

Стійкість до АРВ значно зменшує ефективність та тривалість антиретровірусної терапії [5, 11, 12]. Стійкість до АРВ є результатом накопичення специфічних мутацій в генах ВІЛ, що кодують ТІ та РА (для огляду див. [13]) 1. Поява цих мутацій дає мутантним вірусам селективну перевагу перед штами ВІЛ дикого типу (немутовані вірусні штами). Широкомасштабне використання HAART дозволило поліпшити виживання інфікованих осіб за рахунок зменшення реплікації вірусів та уповільнення появи стійких штамів, на відміну від моно- або бітерапій, вплив яких на швидку появу стійкості до мутацій компрометує ефективність подальших HAART [12, 14, 15]. Хоча ВААРТ призводять до значного зменшення вірусного навантаження у лікуваних пацієнтів, не виключена поява мутацій резистентності [16].

В даний час використовуються два методи оцінки стійкості ВІЛ до різних препаратів. Це фенотипові та генотипові тести [17]. Фенотиповий тест заснований на визначенні концентрації активного продукту, необхідної для пригнічення реплікації вірусу на 50% або 90%. Фенотипову стійкість вимірюють шляхом порівняння значення інгібуючої концентрації (IC) досліджених вірусних ізолятів із значенням ізолятів дикого штаму. Таким чином, велике значення ІС відображає втрату чутливості вірусу по відношенню до певного антиретровірусного засобу [18].

Генотипічне тестування ґрунтується на аналізі послідовності гена RA та TI. Генотипова стійкість відображає наявність мутацій, що викликають фенотипову або клінічну стійкість [19]. Як правило, існує взаємозв'язок між кількістю мутацій, пов'язаних з резистентністю до різних препаратів, та підвищенням IC50. Стійкість до АРВ залежить від наявності основних або незначних мутацій. Основною мутацією є та, яка єдиною присутністю викликає високий рівень стійкості до даного АРВ. У разі незначних мутацій накопичення кількох вторинних замін необхідно для дотримання фенотипу високої стійкості.

Антиретровірусна терапія

Останній звіт ЮНЕЙДС/ВООЗ про стан епідемії СНІДу у світі показує, що доступ до антиретровірусного лікування в країнах з низьким рівнем доходу залишається в основному недостатнім [20]. Через їх дуже високу вартість використання АРВ-препаратів давно зарезервовано для багатих країн. Руйнування пандемії ВІЛ/СНІДу в країнах з низьким рівнем доходу спричинило останні ініціативи Організації Об'єднаних Націй щодо зменшення витрат на ліки. Для отримання максимальної вигоди від таких ініціатив, країни Півдня повинні вживати терапевтичних заходів, беручи до уваги особливості епідемії ВІЛ/СНІДу, що вирує в цих країнах.

Нещодавні рекомендації Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) країнам з низьким рівнем доходу щодо започаткування антиретровірусної програми лікування [21] включають, серед іншого, поради пацієнтам та медичним працівникам, фінансові міркування, інформацію про використання АРВ-препаратів, встановлення скринінгу лабораторії, моніторинг резистентності, постачання та розподілу АРВ та обґрунтований вибір терапевтичної схеми. У цьому звіті ВООЗ рекомендує оптимізувати антиретровірусну терапію в південних країнах, досягнуту шляхом поєднання щонайменше трьох потужних АРВ-препаратів.

Поширення різних підтипів ВІЛ-1 по всьому світу. Більшість підтипів ВІЛ-1, відповідальних за пандемію ВІЛ/СНІДу, належать до лінії ВІЛ-1, відомої як група М (основна група). Ці штами названі на честь певних букв алфавіту (від А до К). Географічний розподіл цих підтипів ВІЛ-1 схематично показано для п’яти континентів. Штами B/F та A/E представляють рекомбінантні форми.

Стратегії, що сприяють дотриманню лікування

Тест генотипування: прогностичне значення та раціональне використання в країнах, що розвиваються

Рання діагностика мутацій резистентності за допомогою генотипічних тестів дозволяє лікуючому лікарю вжити найбільш відповідних заходів, щоб обійти ефект резистентності та визначити оптимальне лікування для пацієнта [36]. Клінічні дослідження VIRADAPT та CPCRA 046 (GART) допомогли підтвердити цей тест [37, 38]. Клінічне рішення після тесту генотипування часто приймається після аналізу алгоритмів (призначених для інтерпретації результатів цих тестів) або висновків експертів, які можуть мати певні розбіжності [39].

Створення лабораторій та інфраструктури біоінформатики, що відповідають умовам використання такої технології, залишається відносно громіздким і дорогим. Це повинно робитись разом із створенням або зміцненням базових систем охорони здоров'я як у містах, так і у найвіддаленіших сільських районах, для яких найосновніші біохімічні дослідження занадто часто непрактичні. Однак для прийняття рішення про перше лікування має бути достатньо ретельної оцінки історії хвороби та лікування пацієнта. Генотипування може бути зарезервовано для пацієнтів, яким потрібна схема лікування другого або третього рядків. Ризик передачі захворювання від матері до дитини також виправдовує використання цього тесту, особливо у пацієнтів, які вже отримували антиретровірусну терапію [15].

Генетичний бар'єр стійкості та його корисність у виборі АРВ

Генетичний бар'єр відображає сукупність факторів, що сприяють появі вірусної резистентності до певного АРВ. Таким чином, високий генетичний бар'єр буде пов'язаний з повільним та рідкісним відбором мутацій стійкості [17]. Високий рівень резистентності може розвинутися після короткого періоду антиретровірусної терапії за наявності однієї мутації. Це стосується 3TC та NNRTI [5, 19, 40]. З іншого боку, для інших АРВ-препаратів, таких як ІП та більшість НІЗТ (AZT, ABC, диданозин, d4T), для спостереження за дуже високим рівнем резистентності часто необхідний набагато довший період лікування та комбінація декількох мутацій.

Поява стійких вірусних штамів має значні економічні наслідки для країн з низьким рівнем доходу. Одним із найскладніших завдань для цих країн є доступність до більш широкого кола АРВ-препаратів. Таким чином, генетичний бар'єр стійкості може бути фактором, який слід враховувати при виборі АРВ-препаратів, що входять до складу терапевтичних комбінацій. Очевидно, тут не рекомендується уникати будь-якого режиму, що містить NNRTI, на початку терапії, а скоріше використовувати ці NNRTIs точно і контрольовано. Дійсно, якщо взяти окремий випадок НВП, кілька дуже переконливих клінічних випробувань повідомили про його ефективність у запобіганні передачі ВІЛ від матері до дитини [41]. Подібним чином у північних країнах дуже значні результати були отримані з ННІЗТ, коли їх застосовували як потрійну терапію у пацієнтів, які ніколи раніше не лікувались. У всіх випадках використання NVP або EFV у поєднанні з двома NRTI, включаючи 3TC, дає результати, порівнянні з результатами, отриманими для більш традиційних комбінацій на основі PI [42].

Таким чином, незважаючи на низький генетичний бар'єр, NNRTI, а також 3TC залишаються важливими сполуками в терапевтичному арсеналі, оскільки їх вартість нижча, а кількість таблеток, які потрібно вживати, менша. (Таблиця I).

Пропозиція початкових схем лікування для країн з низьким рівнем доходу. Ця пропозиція, природно, залежить від наявності наркотиків у різних країнах. ПІ: інгібітор протеази; NRTI: нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази; NNRTI: ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази; Комбівір: AZT + 3TC; AZT: зидовудин (NRTI); 3TC: ламівудин (NRTI); EFV: ефавіренц (NNRTI); NVP: невірапін (NNRTI); ddI: індинавір (ІР).

Висновки та перспективи

Впровадження нових антиретровірусних молекул у країнах з низьким рівнем доходу є важливим кроком у вдосконаленні терапевтичного лікування пацієнтів, інфікованих ВІЛ/СНІДом. Негайне створення інформаційних програм з урахуванням культурних особливостей кожного географічного району може лише полегшити прихильність до лікування та гарантувати ефективність нових препаратів. Нарешті, управління появою та розповсюдженням стійких вірусних штамів передбачає тісну співпрацю між різними зацікавленими сторонами з використанням інфраструктури, призначеної для цієї мети, як у розвинених країнах, так і в країнах, що розвиваються.

За відсутності профілактичної вакцини проти ВІЛ, профілактичні заходи, такі як сприяння безпечнішому сексу, залишаються важливими. Необхідність запровадження рятувальних терапевтичних стратегій є першочерговою. Ось чому докладено значних зусиль для збільшення доступу до антиретровірусних препаратів у країнах, що розвиваються. Однак важливі уроки слід витягнути з багаторічного досвіду антиретровірусної терапії розвинених країн. Їх слід використовувати для керівництва та створення програм для кращого управління або навіть уникнення появи, поширення та передачі резистентності, пов'язаної з прийомом антиретровірусних препаратів.

Нарешті, через нестандартизацію та високу вартість тестів на генотипування, вони спочатку можуть бути зарезервовані для епідеміологічного нагляду за ВІЛ/СНІДом у країнах з низьким рівнем доходу.

AZT: зидовудин (NRTI); 3TC: ламівудин (NRTI); ABC: абакавір (NRTI); d4T: ставудин (NRTI); NVP: невірапін (NNRTI).

Список літератури

Список картин

Список малюнків

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.