Сучасне лікування гепатиту С - Swiss Medical Review

резюме

Вступ

Мета цієї статті - надати огляд сучасного лікування хронічного гепатиту С. Щодо вказівки та мети противірусного лікування, ми посилаємось на іншу статтю в тому ж спільному виданні Швейцарського медичного форуму та Швейцарського медичного огляду.

Інтерферон-α (IFN-α) є опорою противірусної терапії протягом останніх 25 років (рис. 1) [1]. Стандартне лікування протягом десяти років полягало у поєднанні пегільованого IFN-α (PEG-IFN-α), що вводили щотижневою ін’єкцією SC та рибавірином (RBV), перорально вранці та ввечері, протягом 24 - 48 тижнів. Стійкий вірусологічний відповідь (SVR) був досягнутий за допомогою цього лікування у 40–50% пацієнтів, інфікованих генотипом 1 вірусу гепатиту С (HCV), і у 70–80% пацієнтів, інфікованих генотипом 1. генотипу 1. вірусу гепатиту С (HCV). 2 або 3. Швидкість лікування, особливо для пацієнтів, інфікованих генотипом 1, була незадовільною, тривалість лікування тривала, а частота побічних ефектів висока. Крім того, багато пацієнтів мали протипоказання до лікування ІФН (наприклад, пацієнти з декомпенсованим цирозом В або С за Чайлд-П'ю).

Прогрес у лікуванні гепатиту С (згідно з [1]). (DAA = "противірусні препарати безпосередньої дії"; IFN-α = інтерферон-α; PEG-IFN-α = пегільований інтерферон-α; RBV = рибавірин)

Перші специфічні інгібітори вірусної протеази С, телапревір (TVR) та боцепревір (BOC), були введені в 2011 році з великими надіями. Потрійна терапія, що включає TVR або BOC, PEG-IFN-α та RBV, покращує рівень SVR у пацієнтів, інфікованих генотипом 1 без попереднього лікування, з 25-30% до приблизно 70%, причому тривалість лікування скорочується до 24 або 28 тижнів приблизно в половині справ [2]. У пацієнтів з попередньою невдалою терапією показники успіху сильно залежали від попередньої терапевтичної відповіді. Частота SVR становила приблизно 80% для пацієнтів з рецидивом, 50% для пацієнтів з частковою відповіддю та 30% для пацієнтів без попередньої відповіді (нульова відповідь). Різні терапевтичні реакції проілюстровані на малюнку 2. Ця потрійна терапія першого покоління була дуже складною та пов’язаною з високим “тягарем таблеток”, новими побічними ефектами, які іноді є серйозними, ризиком збільшення взаємодії ліків та дуже високими витратами [3].

Визначення терапевтичної відповіді. Тривалість противірусного лікування показана світло-блакитним кольором. SVR12 («стійкий вірусологічний відповідь» через 12 тижнів після закінчення лікування) має позитивне прогностичне значення> 98% для SVR, традиційно зафіксоване на 24 тижні. (NR = "нульова відповідь"; PR = "часткова відповідь"; SVR = "стійкий вірусологічний відповідь")

Нова ера розпочалась у 2014 році із запровадженням нового DAA (противірусні препарати безпосередньої дії) (Таблиця 1). Ці молекули та інші, які перебувають на стадії клінічної оцінки, в даний час революціонізують лікування хронічного гепатиту С. Зараз вони дозволяють дуже ефективне лікування (рівень SVR> 90%) і без ІФН всіх генотипів з хорошою переносимістю та лікування, скорочене до 8, 12 або 24 тижнів [4, 5]. Для деяких пацієнтів та при майбутніх комбінаціях AAD лікування може бути навіть скорочене до 6 тижнів [6].

Нові противірусні засоби («противірусні препарати прямої дії») проти хронічного гепатиту С (вибір).

Сучасні варіанти лікування хронічного генотипу генотипу 1–4.

Звичайне комбіноване лікування PEG-IFN-α (Pegasys ® або PegIntron ®) та RBV (Copegus ® або Rebetol ®) все ще може бути розглянуто у пацієнтів із сильним бажанням лікуватися, які не входять в обмеження. сучасні противірусні засоби, які мають хороші шанси відповісти на 24-тижневе лікування (наприклад, пацієнти з інфекцією генотипу 1, низькою віремією, стадією фіброзу згідно з Metavir ≤F2, а також "швидкою вірусологічною реакцією", тобто HCV-РНК негативний на 4 тижні лікування, або пацієнти з інфекцією генотипу 2 та стадією фіброзу згідно з Metavir ≤F2).

Нові ААД для лікування хронічного гепатиту С

Коли ця стаття була доопрацьована 1 лютого 2015 року, софосбувір (SOF; Sovaldi ®), комбінація ледіпасвіру (LDV) та SOF (Harvoni ®), а також комбінація паритапревіру та омбітасвіру (PTV/r та OBV; Viekirax ® ) та дасабувір (DSV; Exviera ®) затверджені у Швейцарії.

Софосбувір

SOF є нуклеотидним інгібітором вірусної полімерази з потужною активністю щодо всіх генотипів та дуже низьким ризиком розвитку резистентності. Його вводять у вигляді таблетки 400 мг/добу з біодоступністю незалежно від прийому їжі. SOF, як правило, добре переноситься і має низький ризик лікарських взаємодій. Слід уникати прийому сильних індукторів Р-глікопротеїну, таких як рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн або звіробій. Не рекомендується введення SOF у поєднанні з іншим AAD пацієнтам, які перебувають на лікуванні аміодароном через важкі епізоди брадикардії, які спостерігаються при цій комбінації. SOF та його основний метаболіт виводяться через нирки. Введення пацієнтам із кліренсом креатиніну 9,5 кПа на FibroScan ® з інтервалом двічі ≥3 місяці), пацієнтам із позапечінковою маніфестацією хронічної ВГС-інфекції (наприклад, симптоматична кріоглобулінемія) та тим, хто очікує на трансплантацію печінки.

Умови використання SOF коротко викладені в останній версії SASL-SSI "Заяви експертів" від вересня 2014 року (www.sasl.ch або www.sginf.ch), а також у таблиці 2.

Поєднання ледіпасвіру та софосбувіру

Комбінація LDV, інгібітора білка NS5A, і SOF була дозволена в Швейцарії з грудня 2014 року для лікування генотипу 1 гепатиту С та компенсована з обмеженнями, подібними до обмежень для SOF з 1 лютого 2015 року. Крім того, пацієнти з гепатитом Рецидив С після трансплантації печінки можна лікувати незалежно від стадії фіброзу. LDV (90 мг) та SOF (400 мг) формуються у вигляді фіксованої дози у таблетці, яку призначають один раз на день, знову ж без ефекту з їжею. Поєднання LDV і SOF зазвичай не поєднується з RBV. Тривалість лікування, як правило, становить 12 тижнів. У пацієнтів без цирозу та без спроб попереднього лікування HCV-РНК 6 МО/мл лікування може бути скорочено до 8 тижнів. З іншого боку, подовження лікування до 24 тижнів рекомендується для хворих на цироз печінки, які не пройшли попереднє лікування.

Комбінація PTV/r, OBV та DSV поєднується з RBV для лікування пацієнтів, інфікованих генотипом 1a, та пацієнтів з цирозом. Для пацієнтів, інфікованих генотипом 1b і без цирозу, одночасне введення RBV не є необхідним. Тривалість лікування, як правило, становить 12 тижнів. Однак пацієнтам із цирозом печінки з інфекцією генотипу 1а і відсутністю відповіді на попереднє лікування (нульова відповідь) рекомендується продовжити лікування до 24 тижнів. Комбінація PTV/r, OBV та DSV, як правило, добре переноситься. Іноді може спостерігатися некон'югована гіпербілірубінемія внаслідок оборотного інгібування органічного аніон-транспортуючого поліпептиду (OATP) 1B1 та OATP1B3. Побічні ефекти RBV, включаючи дозозалежну та оборотну гемолітичну анемію, добре відомі. Комбінація PTV/r, OBV та DSV також є дуже ефективною у пацієнтів з цирозом та хворих на рецидив гепатиту С після трансплантації печінки, але в даний час вона не рекомендується пацієнтам з декомпенсованим цирозом або нирковою недостатністю.

Особливі групи пацієнтів

До цих груп населення традиційно належать пацієнти з декомпенсованим цирозом, які очікують трансплантації печінки або з рецидивом гепатиту С після трансплантації печінки, ко-інфіковані ВІЛ або вірусом гепатиту В з розвиненою нирковою недостатністю. Або на діалізі та з гострим гепатитом С або гемоглобінопатіями . Результати лікування новими противірусними препаратами у пацієнтів із ко-інфекцією ВГС-ВІЛ та добре контрольованою ВІЛ-інфекцією відмінні та порівнянні з результатами у пацієнтів, які моноінфіковані ВГС, однак слід враховувати можливі лікарські взаємодії. На сьогодні лікування у пацієнтів з розширеною нирковою недостатністю, навіть на діалізі, не вирішене. Загалом доцільно узгодити показання та способи противірусного лікування С з експертом.

Пересадка печінки

Пацієнтів з декомпенсованим цирозом В або С по Child-Pugh, а також гепатоцелюлярною карциномою слід обстежити на предмет можливої трансплантації печінки. Тепер можна ефективно запобігти повторне зараження трансплантата [7], а також відкрилися нові перспективи для лікування рецидиву після трансплантації печінки [8, 9].

висновок та перспективи

Таким чином, рівня SVR> 90% сьогодні можна досягти за допомогою добре переносимих та простих методів лікування. Ситуація залишається незадовільною для хворих на цироз печінки, інфікованих генотипом 3, особливо після попередньої невдалої терапії (коефіцієнт SVR 60–70%). Кілька AAD та комбінації AAD другого покоління в даний час перебувають у просунутій клінічній оцінці, і очікується, що ці нові противірусні препарати матимуть ще більшу активність проти різних генотипів, будуть добре переноситись і прості у введенні.

Доступ до лікування сьогодні є головною проблемою, враховуючи його дуже високу вартість. Крім того, способи лікування (тривалість, роль RBV) все ще повинні бути чіткіше визначені у деяких пацієнтів. Як тільки лікування стане ще простішим та доступнішим, постане питання про достатню кількість людських ресурсів для лікування. У цьому контексті було піднято питання про те, чи повинні лікарі загальної практики та лікарі-терапевти також залучатися до лікування хронічного гепатиту С у майбутньому [10]. Нарешті, важливо буде вивчити ефективність та безпеку нових методів лікування у клінічній практиці поза контрольованими дослідженнями. Постійна підтримка досліджень та великі когорти пацієнтів, такі як «Когортне дослідження швейцарського гепатиту С» (www.swisshcv.ch), відіграватимуть центральну роль у цих важливих аспектах.

Потенційні конфлікти інтересів

DM працював членом дорадчої ради AbbVie, BMS, Gilead, Janssen, MSD та Roche; і отримав гранти на дослідження та подорожі від BMS, Gilead та Roche. BM працював членом дорадчої ради AbbVie, BMS, Boehringer Ingelheim, Gilead, Janssen, MSD та Roche; як консультант Gilead та AbbVie; і отримав гранти на дослідження та подорожі від AbbVie та Gilead.

Практичні наслідки

> Досягнення фундаментальних досліджень життєвого циклу ВГС дозволили розробити серію ААД, які можна поєднувати в ефективних пероральних методах лікування без ІФН та з хорошою переносимістю.

> Тісна співпраця зі спеціалістом важлива з огляду на стрімкий прогрес у лікуванні хронічного гепатиту С.