Сучасні патофізіологічні підходи при дитячій астмі
Сучасні фізіопатогенні підходи до астми у дітей
Вперше опубліковано: 19 березня 2020 р
Редакційна група: MEDICHUB MEDIA
ДВА: 10.26416/Pedi.57.1.2020.3070
Анотація
Астма - це хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, яке класично характеризується двома патогенними механізмами: алергічним та неалергічним. Клінічні прояви включають задишку, хрипи та кашель, оборотні після зняття спускового гачка. Викликаючі фактори, природна історія та молекулярна біологія в даний час пояснюються механізмами, що лежать в основі клінічного лікування астми.
Резюме
Астма - це хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, яке класично характеризується двома патогенними механізмами: алергічним та неалергічним. Клінічні прояви включають задишку, хрипи та кашель, оборотні після зняття спускового гачка. Тригери, природна історія та молекулярна біологія в даний час пояснюються механізмами, що лежать в основі клінічного лікування астми.
Згідно з міжнародною статистикою, астма є найпоширенішим дитячим захворюванням, яким страждає приблизно 6 мільйонів дітей у всьому світі. Хвороба виявляється у всіх вікових групах у дитинстві, діагностується найчастіше до підліткового віку, а чоловіки страждають удвічі більше, ніж жінки.
За останнє десятиліття частота астми у дитячому віці зросла на 76%, і в поточних дискусіях розглядаються питання атопічного рельєфу, впливу різноманітних алергенів та імунологічних характеристик кожної людини (NIH, NHLBI, 2002).
Дитяча астма є найпоширенішою причиною госпіталізації дітей у США (470 000 випадків на рік), а кількість презентацій та госпіталізацій ВПС зростає. Це найпоширеніша причина смерті в дитячому віці, особливо в певних групах ризику (афроамериканці). У США щорічно спостерігається приблизно 4000-5000 смертей від астми (Mannino DM et al., 2002).
Тригери астми різні: алергени, фізичні вправи, респіраторні інфекції, ліки, їжа, різні інші патології (гастроезофагеальний рефлюкс) або емоційний стрес.
Класично астма патофізіологічно характеризується двома послідовними подіями: спочатку бронхоспазм, а потім запалення дихальних шляхів.
A. Початкова фаза виникає через 30-60 хвилин після впливу алергену і поступово зменшується через 30-90 хвилин. В основному він характеризується спазмом бронхів, що супроводжується гіперсекрецією слизу та набряками дихальних шляхів. Ці події клінічно перетворюються на задишку, хрипи, кашель та стискання в грудях - класичні симптоми відвідування лікаря.
B. Пізня фаза в основному воно характеризується запаленням. Гістамін та інші медіатори підвищують реактивність дихальних шляхів, викликаючи гіперреактивність на алергени та інші подразники, що призводить до збільшення опору дихальних шляхів потоку повітря. Це призводить до емфіземи. Якщо запалення дихальних шляхів не лікувати, це може призвести до незворотних змін з часом (реконструкція).
Таким чином, в результаті патофізіологічних змін відбувається зменшення діаметра дихальних шляхів, збільшення опору дихальних шляхів потоку, одночасно із запаленням слизової оболонки дихальних шляхів, звуженням гладкої мускулатури та надмірною продукцією слизу.
Хрипи не є чіткою клінічною ознакою для кількісної оцінки тяжкості нападів астми. При важких нападах «хрипи» можуть бути мінімальними або відсутніми через зменшення потоку повітря в дихальних шляхах. Аускультативна "тиша" є клінічним ознакою тяжкості, що передбачає неминучу важку дихальну недостатність.
Утруднена циркуляція повітря може створити відчуття задухи, що призводить до занепокоєння та збудження у пацієнта, потрапляючи тим самим в порочне симптоматичне коло. В цей час мобілізувати секрети може бути важко, посилюючи тривогу. Клінічне обстеження пацієнта під час нападу астми також виявляє непрямі ознаки гіпоксемії: занепокоєння, підвищена тривожність, неадекватна поведінка, тахікардія, гіпертонія, парадоксальний пульс (зниження систолічного артеріального тиску більше ніж на 10 мм рт. Ст. При вдиху).
Е-імуноглобуліни є ключовим фактором при астмі. IgE є ознакою гіперчутливості 1 типу, але механізми, що регулюють продукцію IgE, залишаються на стадії обговорення і до кінця не вивчені. Синтез IgE відбувається по-різному, шляхом прямого перемикання класів в зародкових центрах В-клітин або через "послідовний" перехід від IgM до IgG1, а потім від IgG1 до IgE, який може відбуватися поза зародковими центрами.
Наразі це обговорюється ендотипурі астма, тобто підтипи захворювання на основі різних імунологічних патофізіологічних механізмів, що призводять до змінних клінічних проявів (фенотипи). Їх ідентифікація необхідна для характеристики пацієнтів та відповідного терапевтичного підходу. У цьому сенсі ідентифікація тригера є важливою для комплексної характеристики фенотипу та ендотипу, що має наслідки для вибору оптимальної терапії (таблиця 1).
алергени є антигенами в середовищі, здатними індукувати вироблення специфічних антитіл IgE. Зв'язок між алергічною сенсибілізацією (атопією) та астмою спостерігається давно. Сенсибілізований індивід може стати клінічно симптоматичним для впливу алергену, і ця можливість залежить від кількох факторів: типу алергену, якому він піддається, дози, шляху введення та реактивності дихальних шляхів пацієнта у будь-який момент часу.
Хоча загальні характеристики алергенів були визначені (переважна більшість - це білки або глікопротеїни
Роль впливу алергенів (доза, час) при виникненні алергічного захворювання залишається предметом дискусій. Спочатку вважалося, що сенсибілізація відбувається залежно від дози, принаймні для кліщів (Dermatophagoides pteronissinus, Dermatophagoides farinae). З іншого боку, сенсибілізація домашніх тварин, як видається, має форму дзвоноподібних стосунків, із захисними ефектами, що виникають при високій дозі впливу, якщо початкові дози алергену при впливі добре переносились. Така різна поведінка пояснюється аеродинамічними властивостями часток, які є великими для кліщів (> 10 мкм) і обмежені в пилозбірнику за відсутності атмосферних збурень, тоді як для домашніх тварин діаметр менший (
В даний час не було досягнуто єдиної думки щодо віку, дози та механізму, за допомогою якого вплив алергенів спричинятиме сенсибілізацію, так що модель коротко- та довгострокової передбачуваності не може бути досягнута з метою розробки нових терапевтичних важелів. . Більше того, наслідки уникнення алергенів при тривалому лікуванні астми є різними, залежно, звичайно, від імунологічних характеристик господаря. Це спостереження свідчить про те, що заходів уникнення алергенів недостатньо для адекватного зниження рівня експозиції або, іншими словами, що хвороба в якийсь момент стане незалежною від алергенів (Sheffer AL et al., 2004).
Це другий основний фактор ризику розвитку астми у дітей. Ми, зокрема, говоримо про важкі вірусні респіраторні інфекції в молодому віці (до 3 років), які мають довгострокові наслідки. Ризик розвитку астми до 10 разів вищий після важких риновірусних інфекцій.
На додаток до вірусної інфекції, сенсибілізація IgE до загальних алергенів (таких як пилові кліщі) може ще більше збільшити ризик астми. Пацієнти, які страждають на астму, не мають частіших застуд у порівнянні з пацієнтами, що не страждають астмою, але мають більш виражені симптоми та більшу тривалість захворювання.
Луккарінен та ін. (2017) характеризують риновірус як фактор ризику астми у віці 7 років на основі першого важкого епізоду хрипів. Майже у всіх пацієнтів (90%) у дослідженні в ранньому дитинстві були хрипи, пов'язані з респіраторними інфекціями. Цікаво, що 7-річна неатопічна астма була пов’язана з курінням батьків або респіраторно-синцитіальним вірусом (RSV) (відсутні дані про риновірусну інфекцію). На додаток до забезпечення прогностичних біомаркерів для атопічної та неатопічної астми, це дослідження припускає, що механізми вірусно-індукованої хвороби різняться між риновірусом та RSV. Отже, етіологічна ідентифікація вірусної інфекції (хоча на сьогоднішній день на практиці є дорогою) може бути прогностичним елементом еволюції довготривалої астми.
Алергічна (або атопічна) астма характеризується розвитком стійкого запального процесу типу Th2, спровокованого впливом певних інгаляційних алергенів, які у чутливих осіб активують епітелій дихальних шляхів та дендритні клітини, що призводить до синтезу специфічних антитіл IgE. Вплив алергену може спричинити активацію рецепторів Fc eRI на тучних клітинах, спричиняючи їх дегрануляцію з вивільненням медіаторів запалення та негайну бронхоконстрикцію. Згодом спостерігається збільшення кількості еозинофілів у слизовій і, очевидно, пізньої запальної реакції.
Наявність специфічного сироваткового IgE є важливою ознакою алергічної астми, про що свідчать серологічні та шкірні тести, що свідчать про реактивність in vivo тучних клітин (шкірне тестування). Еозинофіли в крові зазвичай помірно підвищені (400-1000/мкл), і пацієнт часто має супутні захворювання: алергічний риніт (50-90% випадків), атопічний дерматит (40% випадків).
Сам атопічний фенотип визначається генетично, особливо однонуклеотидними поліморфізмами в генах Th2 - локусом 17q12. У великому дослідженні високий рівень IgE у сироватці крові спостерігався у дітей з важкою астмою та дорослих із ранньою астмою, тоді як дуже високий рівень IgE у сироватці крові (> 2000 кО/л) також корелював із тяжкістю дерматиту. Тяжкість алергічної астми пов’язана з віком появи. Астма з початком дитинства може бути пов'язана з прогресуванням тяжкої астми. Астма з пізнім початком, після статевого дозрівання, асоціюється з помітним зниженням функції легенів.
Неалергічна астма (внутрішня)
Вперше «неалергічний» фенотип астми був описаний Раккеманом як астма пізнього періоду, спричинена «невідомим явищем». Це вражає 25-30% пацієнтів, у яких є ряд особливостей: відсутність специфічних антитіл IgE, що виявляються в сироватці крові, негативні шкірні тести на загальні аероалергени, початок не в дитячому віці, а пізніше. Жінки переважно страждають, і в сім'ї немає астми чи атопії. Він часто асоціюється з хронічним риносинуситом, поліпозом носа, гіперчутливістю до аспірину (часто його називають синдромом Тріади Відаля або Самтерса) та більш важкою еволюцією (Graefe H et al., 2012). Зниження асоціації з сімейною історією, на відміну від атопічних захворювань, свідчить про те, що навколишнє середовище на початку захворювання є більш важливим, ніж генетика, а участь IgE є місцевим, що є символічним патогенним елементом.
Фенотипування астми
Астма не є хворобою сама по собі, а синдромом, при якому основним симптомом є задишка. Нещодавно, у світлі патогенних з’ясувань, складність астми характеризується фенотипово для кращого розуміння та індивідуалізації лікування, профілактики та контролю. Отже, класифікація фенотипів астми базується на генетичному полі, симптомах, початку, еволюції, інфекціях та дихальній функції.
Біомаркери - це вимірювані показники оцінки стану пацієнта, які можуть надати різноманітну інформацію про патофізіологічний механізм, історію захворювання, тяжкість, прогресування та відповідь на лікування.
Прецизійна медицина - це новий підхід до пацієнта, заснований на індивідуальному управлінні хворобою: молекулярному, імунологічному та функціональному ендотипуванні, участі пацієнта чи батьків у терапевтичному рішенні та врахуванні прогнозуючих та профілактичних аспектів лікування. Це персоніфікований, складний підхід, заснований на вищезазначених елементах, але при якому шанси на приєднання та знання/контроль симптомів є кращими, ніж при застосуванні стандартизованої терапії. Чинні вказівки, що діють, стосуються проблеми фенотипів астми, особливо із застосуванням, особливо у дитячому віці.
Астма - це не одне захворювання, а синдром, при якому основним симптомом є задишка. Беруть участь генетичні фактори та фактори навколишнього середовища, а клінічна картина різноманітна, тому фенотипова класифікація базується на симптомах, початку захворювання, анамнезі, інфекціях та дихальній функції. В основі фенотипу лежить ендотип - складний патогенний механізм. Поки незрозуміло, чи має фенотиповий підхід негайну клінічну перевагу, але він корисний для профілактики, контролю та лікування.
Конфлікт інтересів: Автори не заявляють конфлікту інтересів.
Бібліографія
Барнс П.Дж., Дражен Дж.М., Реннард С.І., Томсон, Північна Кароліна. Астма та ХОЗЛ: Основні механізми та клінічне управління. Академічна преса, 2002.
Емануельссон С, лікар Шпангфорт. Алергени як еукаріотичні білки без бактеріальних гомологів. Моль Імунол. 2007; 44: 3256-3260.
Graefe H, Roebke C, Schafer D, Meyer JE. Чутливість до аспірину та хронічний риносинусит з поліпами: фатальна комбінація. Видавнича корпорація Хіндаві, журнал про алергію. 2012 р .; Ідентифікатор статті 817910, 10 сторінок, doi: 10.1155/2012/817910.
Настанови з діагностики та лікування астми - оновлення щодо вибраних тем 2002 р. NIH, NHLBI. Червень 2002 р. Публікація NIH. 02-5075.
Haldar P, Pavord ID, Shaw DE et al. Кластерний аналіз та клінічні фенотипи астми. Am J Respir Crit Care Med. 2008 1 серпня; 178 (3): 218–224.
Ковальський М.Л., Цеслак М., Перес-Ново, Каліфорнія та ін. Клінічні та імунологічні детермінанти важкої/рефрактерної астми (SRA): асоціація зі стафілококовими суперантиген-специфічними антитілами IgE. Алергія. 2011 р .; 66: 32-38.
Lukkarinen M, Koistinen A, Turunen R, Lehtinen P, Vuorinen T, Jartti T. Перший епізод хрипів, викликаний риновірусом, передбачає атопічну, але не неатопічну астму в шкільному віці. J Allergy Clin Immunol. 2017 р .; 140: 988-95.
Mannino DM, Homa DM, Akinbami LJ, et al. Нагляд за астмою - США, 1980-1999. Підсумок звіту про MMWR 2002; 51: 1-13.
Platts-Mills TA. Уникнення алергену при лікуванні астми: проблеми з мета-аналізами. J Allergy Clin Immunol. 2008; 122: 694-696.
Шеффер А.Л. Уникнення алергену для зменшення захворюваності на астму. N Engl J Med. 2004; 351: 1134-1136.
Вудкок А, Форстер Л, Метьюз Е та ін. Контроль впливу м’якого алергену та непроникних для алергенів покривал для дорослих з астмою. N Engl J Med. 2003; 349: 225-236.