Суперечки щодо лікування статинами; Журнал «Гален»
Статини даються великій кількості пацієнтів, оскільки вони зменшують ризик інфаркту міокарда, інсульту та серцево-судинної смертності. Вони використовуються для первинної та вторинної профілактики серцево-судинних подій. Але чи рекомендуються статини всім пацієнтам, особливо як первинна профілактика? Експерти по обидва боки Атлантики розробили відносно різні настанови щодо лікування дисліпідемії. Побічні ефекти, деякі симптоми, пов'язані зі статинами, обмежують їх використання, змушуючи багатьох пацієнтів припинити лікування, що може врятувати життя. Багато з цих симптомів, пов'язаних зі статинами, можна контролювати, встановлюючи реалістичні очікування пацієнта, коригування дози, зміну статину або інші втручання.
Ключові слова: статини, рекомендації щодо лікування дисліпідемії, симптоми, пов’язані зі статинами.
Багато пацієнтів отримують статини, оскільки вони зменшують ризик інфаркту міокарда, ризик ішемічного інсульту та серцево-судинну смертність. Статини використовуються як первинна профілактика або вторинна профілактика серцево-судинних подій. Але чи рекомендуються статини всім пацієнтам, особливо як первинна профілактика? Експерти розробили дещо інші рекомендації щодо лікування дисліпідемії. Побічні ефекти, названі статиноасоційованими симптомами, обмежують використання статинів, обумовлюючи багатьох пацієнтів припинити рятувальне лікування. Але багато із цих симптомів, пов’язаних зі статинами, можна впоратись, і їх слід вирішувати, встановлюючи відповідні очікування пацієнта, коригуючи дозу, змінюючи статини або іншими втручаннями.
Ключові слова: статини, вказівки щодо лікування дисліпідемії, статино-асоційовані симптоми
Статини широко використовуються сьогодні. За оцінками, 1 мільярд людей отримують лікування статинами [1]. Вони знижують рівень холестерину та тригліцеридів у плазмі крові та мають важливий ефект у захисті від серцево-судинних ішемічних подій.
Дані про ефективність статинів у зменшенні серцево-судинних подій
Мета-аналіз, що оцінював 26 рандомізованих контрольованих досліджень, до яких було включено майже 170 000 учасників, показав, що кожні значення зниження рівня ЛПНЩ (холестерину ліпопротеїдів низької щільності), що продукуються статинами, на 1 ммоль/л або 39 мг/дл пов’язане із зниженням ризику серйозних судинних подій на 22% (ішемічна хвороба серця, інсульт, інфаркт міокарда, що вимагає процедур реваскуляризації). Таке ж зниження рівня ЛПНЩ пов’язане з 10% зниженням ризику смертності з будь-якої причини. Мета-аналіз також показав, що схеми, що використовують вищі дози статину (більш інтенсивні схеми), значно знижують ризик серйозних серцево-судинних подій порівняно із схемами, які використовують менші дози статину [6].
Інший мета-аналіз 27 рандомізованих клінічних випробувань, у яких брали участь понад 174 000 суб'єктів, показав, що пацієнти з низьким серцево-судинним ризиком нижче 10% також отримують користь від лікування статинами для захисту серцево-судинної системи [7].
Як діють статини
Ловастатин, аторвастатин, флувастатин, правастатин, симвастатин та розувастатин є статинами. Статини є структурними аналогами HMGCoA (3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту А). Вони працюють, пригнічуючи фермент HMGCoA-редуктазу, який бере участь у біосинтезі холестерину. Статини збільшують кількість високоафінних рецепторів ЛПНЩ у печінці; таким чином збільшуючи поглинання та метаболізм ЛПНЩ, а також решти ЛПНЩ із зменшенням ЛПНЩ. Статини також спричиняють зниження рівня тригліцеридів та підвищення рівня ЛПВЩ, але ці ефекти менш інтенсивні, ніж ефекти на ЛПНЩ. Вони також мають плейотропну дію: вони зменшують окислювальний стрес і зменшують запалення, тим самим підвищуючи стабільність атеросклеротичного нальоту [13]. Ловастатин та симвастатин є неактивними проліками, що активуються гідроксилюванням, що страждає в шлунково-кишковому тракті. Аторвастатин, флувастатин і розувастатин активні як такі. Після перорального прийому статини поглинаються між 40 і 75%, за винятком флувастатину, який майже повністю засвоюється. Страждає значним першим печінковим проходженням. Виведення статину в основному відбувається з жовчю. Вони мають короткий період напіввиведення (1-3 години), за винятком аторвастатину (14 годин) та розувастатину (19 годин) [13].
Використання статину в лікуванні дисліпідемії: відмінності між Європою та США
Фармакодинамічні ефекти статинів обумовлюють широке застосування як вторинної профілактики серцево-судинних подій, але також і первинної профілактики. Якщо вже є практикою розпочинати лікування статинами після атеросклеротичних серцево-судинних подій, незалежно від рівня холестерину в плазмі, то широко обговорюються питання, яким пацієнтам дають статини для первинної профілактики. Інша тема, яка не відповідає консенсусу експертів у всьому світі, стосується цілей лікування статинами.
Нещодавні зміни в керівних принципах лікування у Сполучених Штатах викликали сильні суперечки серед лікарів та пацієнтів. Відповідно до Керівних рекомендацій Американського коледжу кардіологів/Американської кардіологічної асоціації 2013 року щодо зменшення атеросклеротичного серцево-судинного ризику, більша кількість пацієнтів повинна приймати статини, ніж вони вже мають. Це багато в чому тому, що в США, за підрахунками, нові методи розрахунку серцево-судинного ризику, введені цими рекомендаціями, є більш точними для населення Північної Америки [16].
Порівняльний аналіз застосування європейських та американських рекомендацій щодо ідентифікації тих, для кого статини рекомендуються як первинна профілактика атеросклеротичних подій у тих, хто не має серцево-судинних захворювань, показав, що рекомендації по обидва боки Атлантики не збігаються. Дослідження було проведено між 2014 та 2015 роками Ленінгом та його колегами та включало 7 279 осіб без серцево-судинних захворювань на первинному обстеженні. Автори підрахували ризик розвитку у цих осіб серцево-судинних атеросклеротичних захворювань через 10 років відповідно до рекомендацій ACC/AHA та ризик серцево-судинної смертності протягом наступних 10 років відповідно до рекомендацій ESC та оцінили частку осіб, які мають право на лікування статинами відповідно до кожного. путівник. Таким чином, рекомендації США вказували б на початок лікування статинами у 59% учасників, тоді як європейські керівні принципи визначали б лише 33% учасників як пацієнтів, для яких рекомендується лікування статинами [11]. Тому американці, як правило, лікують статини більшою кількістю пацієнтів з точки зору первинної профілактики.
Залишаючи осторонь методи кількісної оцінки ризику, які враховують місцеві демографічні фактори та фактори захворюваності, важливою особливістю сучасних американських рекомендацій щодо терапії є те, що вони змінюють парадигму лікування статинами. Зараз застосовувана доза статину - це така доза, яка, як відомо, зменшує серцево-судинний ризик, і лікування статинами більше не є таким, при якому рекомендується титрування дози для досягнення певного цільового рівня ЛПНЩ. Ці рекомендації більше не фокусуються на дозі статину на основі ЛПНЩ, доцільності додавання інших препаратів, що знижують ліпід, до лікування статинами, а також на точності методу Фреймінгема для розрахунку серцево-судинного ризику [16].
Таким чином, американські рекомендації ACC/AHA 2013 року, прийняті рекомендаціями Американської діабетичної асоціації 2017 року (Комітет професійної практики Американської діабетичної асоціації, 2017), зосереджені на зменшенні серцево-судинного ризику за допомогою статинів середньої або високої інтенсивності. Рекомендації класифікують пацієнтів на різні групи відповідно до переваг, які вони можуть отримати від статинів, оскільки рандомізовані клінічні дослідження показали зниження серцево-судинного ризику з використанням конкретних доз статинів, а не цільових значень ЛПНЩ, тобто вони не скоригували терапію для досягти певного цільового рівня холестерину [16].
Таким чином, сучасні рекомендації США вказують на використання статинів, як показано в таблиці 1.
Таблиця 1 - Показання до терапії статинами різної інтенсивності відповідно до рекомендацій ACC/AHA 2013 [16]
Таблиця 2. ESC/ESA: Цілями лікування статинами є рівні фракцій холестерину [4]
Симптоми, пов’язані зі статинами, що обмежують їх використання
Якщо ми до цього часу бачили, наскільки корисні статини, а також той факт, що існують різні підходи до їх використання, давайте розглянемо деякі причини, які обмежують їх використання. Статини є безпечними препаратами, але, як і будь-яка терапія, вони також мають побічні ефекти. Важкі побічні ефекти спостерігаються рідко, тому вважається, що користь статинів перевищує ризик. Як правило, статини добре переносяться, але вони пов’язані з різними побічними ефектами: пошкодженням м’язів, діабетом або когнітивними порушеннями. У клінічних випробуваннях ці ефекти рідкісні, що ускладнює встановлення причинно-наслідкового зв'язку зі статинами. Ці ефекти, спричинені статинами або лише пов'язаними із ними, призводять до зниження доз або припинення лікування. Вони часто мають критичне значення для низького рівня прихильності до лікування [18].
Фармацевти повинні знати дані про побічні ефекти статинів, щоб попередити пацієнтів про побічні ефекти негайно повідомити свого лікаря або фармацевта, а також розвіяти деякі міфи про токсичність статинів, міфи, що обмежують їх використання, оскільки пацієнти бояться. з них і відмовляються від лікування статинами, відмовляючись тим самим від препаратів, які можуть врятувати їм життя.
Статини та пошкодження м’язів: ефект ноцебо?
Повідомляється, що пов’язані зі статинами м’язові симптоми спостерігаються у 10-25% пацієнтів, які отримують терапію статинами. Статини пов’язані з м’язовими болями та слабкістю. Індукована статинами міопатія, яка супроводжується підвищенням рівня креатинкінази, що перевищує верхню межу в 10 разів, зустрічається рідко (зустрічається менш ніж у 0,1% пацієнтів, які приймають статини). Рабдоміоліз, що представляє собою руйнування поперечно-смугастих м’язових клітин, є найсерйознішою формою міопатії, ще рідше [12].
Той факт, що в подвійних сліпих дослідженнях, коли вони не знають, приймати статини чи плацебо, пацієнти не можуть розрізнити біль у м'язах, пов'язаний із статинами, та біль, пов'язаний із плацебо, показує, що цей біль може мати будь-яку іншу причину, крім прийому статинів. Частота м'язових симптомів у групах, які отримували статини, суттєво не відрізняється від частоти початку плацебо. Інші дослідження показують, що швидкість припинення лікування через м’язовий біль схожа серед пацієнтів, рандомізованих на аторвастатин, алірокумаб або езетиміб (інші препарати, що знижують холестерин) [12].
Ось чому говорять про ефект ноцебо з точки зору непереносимості статинів. Ефект ноцебо є зворотним ефектом плацебо і стосується повідомлення про побічні ефекти, як правило, суб’єктивні, які виникають в результаті прийому ліків або плацебо. Часто пацієнти, які приймають статини, скаржаться на біль у м’язах лише після того, як дізналися про цей несприятливий вплив статинів [19]. Незалежно від причини цих м’язових болів, їх потрібно враховувати. Якщо інтенсивність болю висока, ви можете зупинити прийом статину та відновити лікування меншою дозою або іншим статином. Деяким пацієнтам статини можна вводити кожні два дні, або якщо максимально переносима доза не знижує достатньо рівня ЛПНЩ, можна комбінувати інші препарати, що знижують рівень холестерину [12].
Статини та діабет
Мета-аналіз, опублікований у 2010 р. Саттаром та співавт., Включав 13 контрольованих клінічних випробувань, що оцінюють статини, опублікованих у спеціалізованих базах даних між 1994 та 2009 рр. У цих дослідженнях взяли участь 91 140 учасників. З них 2226 пацієнтів, які отримували статини, і 2052, які входили до контрольних груп, під час дослідження захворіли на діабет. Згідно з цим мета-аналізом, терапія статинами збільшила ризик розвитку діабету 2 типу на 9%. Автори дослідження дійшли висновку, що лікування статинами асоціюється з незначним збільшенням ризику розвитку діабету, але цей ризик невеликий у порівнянні зі зменшенням коронарних подій, спричинених статинами. Автори рекомендують, щоб терапевтичний підхід пацієнтів з високим або середнім серцево-судинним ризиком або наявними серцево-судинними захворюваннями не повинен змінюватися щодо прийому статинів - у цих пацієнтів користь перевищує ризик [15].
Коментуючи результати того самого фінського дослідження, представник Американського товариства ендокринології, доктор Елвін Пауерс, каже, що результати дослідження не слід тлумачити як припущення, що пацієнти з діабетом припиняють приймати статини. За його словами, користь статинів для хворих на цукровий діабет з чіткими показаннями до лікування статинами перевищує ризик погіршення гіперглікемії, пов'язаної із введенням статинів [9].
Наскільки гепатотоксичні статини?
Статини часто асоціюються із збільшенням показників функції печінки, особливо на початку лікування, але випадки порушення функції печінки рідкісні. Рекомендується регулярно контролювати функцію печінки [18].
Статини знижують ризик деменції?
Високий рівень холестерину збільшує ризик розвитку деменції Альцгеймера та інших судинних деменцій. Клінічні випробування, що оцінюють зв'язок між статинами та деменцією, мають суперечливі результати. Деякі показують, що статини можуть запобігати судинному спаду та зменшувати ризик деменції [8], а інші - що цього не роблять [14]. Є повідомлення про втрату пам’яті та деменцію, пов’язану зі статинами, які припинено припиняти [14].
Статини та мігрень
Здається, що статини можуть застосовувати й інше застосування, крім запобігання атеросклеротичним подіям. Плейотропні ефекти статинів (поліпшення функції ендотелію, жорсткість артерій та судинний тонус) можуть зіграти певну роль у зменшенні нападів мігрені. Ефект антимігрені спостерігався у хворих на мігрень, які проходили лікування статинами, частота нападів мігрені зменшувалась [2]. Мігрень є показником, який вимагає подальших досліджень, ще не широко прийнятим медичним співтовариством.
висновки
Чи мають статини протимігренозний ефект, запобігаючи деменцію або навіть зменшуючи смертність від раку (як показують деякі дослідження [3]), ще слід вивчити. Однак статини мають значні ефекти у зменшенні серцево-судинного ризику та смертності. Ця користь часто перевищує ризики, тому аналіз користі та ризику слід проводити з великою обережністю, щоб не залишати нелікованих пацієнтів, які могли б отримати користь від статинів через страх перед потенційними побічними ефектами. Дотримання лікування статинами дуже важливо, і пацієнтів слід навчати не боятися статинів.