Світ за даними ЯП

Механічно два сигнальних каскади Wnt та Hippo також мають багато спільних моментів: вони використовують однакові процеси молекулярного управління, дуже збережені під час еволюції, через одного або більше других месенджерів, по суті YAP на шляху. Бегемот та β-катенін для Wnt шлях. Вони або утримуються в цитоплазмі, де вони деградуються тим же шляхом убіквітин-лігаза, або переносяться в ядро, де вони активуватимуть цільові гени за допомогою кофакторів, оскільки вони не здатні зв’язувати себе з ДНК. Однак, хоча активація шляху Wnt призводить до активації мішеней β-катеніну, активація шляху Бегемота, навпаки, зберігає YAP в цитоплазмі, перешкоджаючи активації цілей. Чи достатньо цих елементів, щоб зробити ці два шляхи шоковими партнерами, а білки YAP/TAZ та β-катенін направляють взаємодіючі елементи? Недавня література, схоже, відповідає на це законне запитання позитивно.

Перші публікації вказували на те, що провулок Гіппо сповільнював смугу руху Wnt. Пізніші роботи ілюструють більш складні взаємозв'язки між цими двома сигнальними шляхами з наслідками, які можна спостерігати в онкології. Недавня література бере за печінку та кишечник як моделі: цей огляд зосередиться на цих двох органах травлення.

Але повернемось до основ: канонічний шлях Wnt має головним реле β-катенін. За відсутності ліганду останній залишається цитоплазматичним, пов'язаний з мультипротеїновим комплексом, що включає білки APC (аденоматозний поліпоз coli), аксін 1 або 2 (білок гальмування осі 1/2), CK1α (казеїнкіназа 1α) та GSK3β (глікоген синтазакіназа 3β). CK1α та GSK3β фосфорилюють β-катенін, який потім убіквітинується та розкладається протеасомою. Зв’язування ліганду Wnt з його рецептором Frizzled (Fzd) та корецептором LRP5/6 (білок, пов’язаний з рецептором ліпопротеїдів низької щільності 5/6), дозволяє набирати розпатланий білок (Dvl). Dvl-гіперфосфорилювання пригнічує деградацію мультипротеїнового комплексу, який потім стає нездатним фосфорилювати β-катенін. Таким чином, замість того, щоб бути скосаним комплексом лігази-β-TrcP (β-трансдуцину, що містить повторний білок) убиквітину E3, β-катенін потрапить в ядро та активує свої мішені через комплекс LEF-TCF (фактор, характерний для Т-клітин ) (Малюнок 1А).

Шлях Бегемота працює однаково, але дзеркально, залучаючи каскадні фосфорилювання та, попутно, деякі необхідні коактиватори. Схематично Mst1/2 індукує фосфорилювання та ядерний експорт других месенджерів YAP1 і TAZ, які потім будуть деградувати в цитоплазмі шляхом убиквітин-лігази. Отже, коли активний шлях Бегемота, ефектор YAP, фосфорильований кіназами Lats1/2, знаходиться в цитоплазмі і не може чинити своїх проліферативних та антиапоптотичних ефектів. І навпаки, коли білок YAP не фосфорильований, він є ядерним і активує свої транскрипційні мішені завдяки зв’язуванню з факторами транскрипції TEAD1-4 (рис. 1B).

Нарешті, β-катеніну та YAP-шляхів є спільним, що вони регулюються контактом між клітинами. Зв'язування E-кадгерину між двома клітинами стимулює сигнальний шлях Бегемота, який потім уповільнює проліферацію, пригнічуючи активність YAP в ядрі (рис. 1B) [3].

Різні дослідження показали, що шлях Hippo-Mst/YAP підтримував відповідність шляху Wnt/β-катеніну. Наприклад, делеція Mst1/2 в кишечнику збільшує активність β-катеніну в цій тканині. Три публікації були вирішальними в цій галузі, розмістивши принаймні два рівні обмеження шляху Wnt шляхом Бегемота. Варелас та ін. [4] таким чином показали, що білок TAZ взаємодіяв з Dvl і пригнічував його фосфорилювання, додатково обмежуючи активацію шляху Wnt. Імаджо та ін. [5], зі свого боку, показали, що фосфорильовані білки YAP і TAZ безпосередньо пов'язують β-катенін і секвеструють його в цитоплазмі (рис. 2). Отже, ці два дослідження виявляють цитоплазматичну роль білків YAP та TAZ, які обмежують ядерну активацію β-катеніну. Третій рівень дії, синергетичний цього разу, був описаний у клітинах раку серця та товстої кишки, де білки YAP та β-катеніну, потрапляючи в ядро, рекрутуються до загальних мішеней, таких як SOX2 або циклін D1 [6] (Рисунок 2 ). Проте ще не продемонстровано, що нефосфорильований білок YAP здатний полегшити ядерний транспорт β-катеніну.

Провівши скринінг понад 80 клітинних ліній, Rosenbluh et al. [9] визначив YAP1, YES (Src-подібна кіназа) і TBX5 - фактор транскрипції T-box - як гени, необхідні для виживання та проліферації клітинних ліній, в яких активований шлях β-катеніну. Новий тристоронній комплекс, що поєднує β-катенін та білки YAP1 та TBX5, був продемонстрований в активації генів виживання, таких як Bcl2L1 та Birc5. Таким чином, фосфорилювання YAP1 тирозинкіназою YES дозволяє утворювати цей комплекс в ядрі (рис. 3B).

Коли YES1 інгібується молекулою інгібітора, проліферація ракових клітин, що виявляють активацію β-катеніну, зменшується. Таким чином, дерегуляція шляху β-катеніну може призвести до раку двома різними шляхами, залежно від утвореного ядерного комплексу, або з YAP1 і TBX, або з LEF-TCF.

Інші сигнальні шляхи, такі як шляхи TGF-β та EGFR (рецептор епідермального фактора росту), також пов'язані із шляхами Wnt та шляхами бегемота, ще більше ускладнюючи ці взаємодії [10].

Надзвичайна регенеративна здатність печінки забезпечується головним чином гепатоцитами. Однак у контексті, коли пригнічується проліферація гепатоцитів (хронічне або гостре захворювання печінки у людей, специфічне харчування у мишей), популяція клітин-попередників або так званих овальних клітин може взяти на себе. Різні дослідження сходяться на думці, що шлях Wnt активується в цих клітинах в експериментальних умовах на мишах [11–13] або під час гострого некротизуючого гепатиту у людей [14]. Шлях Wnt, ймовірно, відіграє важливу роль у цій специфічній регенеративній реакції, оскільки мутантні миші, у яких відсутній β-катенін, демонструють значне зменшення кількості овальних клітин, індукованих до проліферації за допомогою спеціальної дієти [11].

Що турбує, накопичення овальних клітин спостерігається також у паренхімі печінки, коли різні члени каскаду бегемотів видаляються, отже, при наявності ядерного накопичення ЯП [15, 16]. Таким чином, шлях бегемота необхідний для підтримання спокою та обмеження проліферації печінкових клітин-попередників [17].

Дві останні публікації [26, 27] показують, що shRNA (коротка шпилька РНК), спрямована проти YAP у різних лініях CCR, інгібує утворення колоній та ріст пухлини при введенні цих клітин під шкіру. Введення інгібіторів малих молекул, що переривають комбінацію YAP/TEAD, зменшує туморогенез печінки у мишей, які надмірно експресують YAP або виявляють інвалідність NF2 [27]. Нарешті, робота Розенблуха припускає, що комплекс β-катенін/YAP1/TBX5 сприяє виживанню клітин раку товстої кишки та сприяє трансформації пухлини. Тому вся ця література висвітлює онкогенний потенціал ЯП у кишечнику або печінці.

(→) Див. М/с n ° 10, вип. 29 жовтня 2013 року, сторінка 851

Отже, цей білок може бути потенційною терапевтичною мішенню для модуляції субклітинної локалізації Яп [30].

Шляхи Бегемота/ЯП та Внт настільки переплітаються, що публікації, що стосуються їх діалогу, часто викликають неприємності, перешкоджаючи остаточному повідомленню. Щоб чіткіше бачити, необхідно брати до уваги рівень активації, задіяний тип клітини, субклітинну локалізацію білків YAP або β-катеніну та фізіопатологічний контекст, а також участь інших молекул, що взаємодіють з двома такі як EGFR, TGF-β (трансформуючий фактор росту β) або Notch. Безумовно, як і у Гарпа, світ згідно з YAP населений багатогранними акторами !