Тема дослідження AD (H) D на тваринній моделі

Якщо дослідження не диференціюють це, можна регулярно припускати, що щури Вістар-Кіото (WKY) посилаються на незмінену модель.

тваринній

У щурів переважаючим глюкокортикоїдом є кортикостерон замість переважного кортизолу у людей.

Той факт, що ці тваринні моделі виражають свої розлади виключно на основі їх генетичного складу і без впливу стресу в ранньому дитячому віці, є вагомим аргументом того факту, що окремі гени самі по собі представляють їх власний шлях до розвитку психічних розладів, таких як AD (H) D, і що два шляхи розвитку - це лише гени і гени + середовище співіснують.

Цікаво, що висновки щодо SHR не послаблюють теорію про те, що AD (H) D (як і багато інших психічних розладів) спричиняє свої симптоми порушенням осі HPA, але надзвичайно посилюють її - оскільки SHR вже демонструє на основі їх генетичної схильності несправна вісь HPA .

Зміст цієї сторінки

1. Порушення в тваринній моделі виключно через гени

Відповідні лінії щурів мають чітке генетичне визначення. Усі тварини мають однакові варіанти генів. Вирощування цих тварин не передбачає стресу. Стихійно гіпертензивні (SHR) щури: рекомендації щодо розведення, догляду та використання; Національні академії, 1976 - 20 сторінок '> (3)
Це вказує на те, що певні генетичні сузір'я можуть викликати психологічні розлади навіть без додаткових стресових впливів навколишнього середовища, тобто формула гени + середовище є загальною, але не винятковою моделлю етіології для психологічних розладів.

Цікаво, що перші покоління SHR мали величезну проблему канібалізму у новонароджених. Тим часом ця проблема була вирішена шляхом утримання вагітних матерів-щурів в ізоляції до певного віку для молодих. Було б цікаво з’ясувати, чи демонструє SHR особливу поведінку щодо молодих тварин іншими способами.

Незрозуміло, чи ідентичні неврологічні схеми дії у живих істот з AD (H) D, що розвиваються внаслідок виключно генетичної причини, тим, які зазнали постійного пошкодження осі HPA внаслідок стресових переживань, які збігаються з генетичним розташуванням. Ми вважаємо, що це малоймовірно.
До результатів досліджень на SHR, а також на субстраті штаму Wystar Kyoto, який служить моделлю ADS, слід ставитися з певною мірою обережності, поки це питання не з'ясується.

2. Спонтанний (ly) гіпертонічний щур (SHR)

Важливість SHR як моделі AD (H) S повинна бути належним чином оцінена. Подібно до того, як у людей не повинно бути сумнівів у тому, що існує дуже багато різних шляхів розвитку AD (H) S (задіяні сотні, якщо не тисячі генів, які, ймовірно, діють у дуже різних складах у постраждалих), це SHR не єдина діюча модель для AD (H) D, але можлива модель для AD (H) D. Якби насправді було задіяно 1000 генів, і вони мали б рівну частку і однаковий розподіл, було б, чисто арифметично, 1000000 можливостей того, як їх можна скласти. Звичайно, не всі гени-кандидати мають однаковий вплив і однакову частоту, але спосіб мислення показує, що генетично унікальне сузір'я SHR є лише одним із багатьох можливих генетичних сузір'їв AD (H) D.

2.1. Надмірно інтенсивна реакція на напругу осі HPA у SHR порівняно з WKY

  • підвищена реакція кортикостерону на кровотечі та ефірний стрес
    Примітка: Оскільки SHR є моделлю для СДУГ, а не для СДУГ, ми очікували б сплощених реакцій кортикостерону на стрес, як показано в інших дослідженнях Yamori, Ooshima, Okamoto (1973): Метаболізм надниркових кортикостероїдів у спонтанно гіпертонічних щурів; Японський журнал серця/14 (1973) 2; https://doi.org/10.1536/ihj.14.162'>(10) знайдено
  • підвищений рівень базального кортикостерону
    Примітка: Знижений рівень базального кортизолу зазвичай виявляється у людей із СДУГ або СДВ
  • зниження плазмової реакції АКТГ на кровотечу та ефірний стрес
  • зниження плазмової реакції АКТГ на в/в введення CRH
  • однакові реакції АКТГ у плазмі на вазопресин
  • нижчі концентрації CRH в гіпоталамусі (середня висота), задньому відділі гіпофіза та корі головного мозку
  • зменшення викиду CRH з гіпоталамуса
  • однакова реакція CRH на 56 мМ KC1

У обох видів були видалені наднирники, які є джерелом глюкокортикоїдів для осі HPA

  • реакція АКТГ на стрес ідентична
  • концентрації CRH у гіпоталамусі (середня еміненція) однакові
  • запобіг розвиток високого кров’яного тиску при SHR

Кортикостерон, призначений як замінник, відновлює підвищення артеріального тиску при SHR.

Ці результати свідчать про це,

  • що вісь HPA переактивована у молодих SHR
  • що знижена реакція АКТГ на стрес, такий як CRH, зумовлена ​​більш високим рівнем кортикостерону в плазмі
  • і що глюкокортикоїди необхідні для розвитку гіпертонії при SHR
  • що при СДУГ (з гіперактивністю) до рецептора GR можна звертатися занадто слабо, будь то через занадто низьку кількість або чутливість GR або надмірну кількість MR

  • Альдостерон у віці 8 тижнів
  • 18-гідрокси-ілдеоксикортикостерон (18-0H-D0C) 1 у віці 12 тижнів
  • Дезоксикортикостерон (DOC) у віці 20 тижнів
  • Кортикостерон у віці 12 та 20 тижнів.

2.2. Підвищена експресія мінералокортикоїдних рецепторів як причина надмірно інтенсивних стресових реакцій осі HPA при SHR

Це відповідає нашій думці, що СДУГ (з гіперактивністю) спричиняється або контролюється погіршенням реакції ГР щодо МР.
Ми припускаємо, що ADD може, навпаки, характеризуватися зменшеною кількістю MR у порівнянні з GR.

МР регулюють щоденні дії кортизолу. З іншого боку, до GR звертаються лише тоді, коли рівень кортизолу дуже високий і функція знову вимикає вісь HPA. У разі надмірної ваги МР та зниженої реакції на стрес кортизолу (як це характерно для СДУГ), незайняті МР всмоктують кортизол, так що ГР недостатньо зайняті для запуску відключення осі HPA.
Якщо, з іншого боку, MR недостатньо представлений або реакція кортизолу на стрес надмірна (як у ADS), GR адресовані занадто швидко, а вісь HPA вимикається занадто часто.

Кастрований або стерилізований SHR продемонстрував зниження артеріального тиску та підвищений рівень базального кортизолу, Masubuchi, Kumai, Uematsu, Komoriyama (1982): Індуковане Гіраї гонадектомією зниження артеріального тиску у дорослих щурів із спонтанною гіпертензією. Acta Endocrinol 1 вересня 1982 р. 101 154-160, doi: 10.1530/acta.0.1010154 '> (14), що, на наш погляд, всупереч висновку авторів, може свідчити про занадто низький рівень базального кортизолу (і занадто низьку інтенсивність реакції HPA -Ось), яка може спричинити гіпертонію. Крім того, з’ясовується зв’язок між стресом, статевими гормонами та психічними розладами.

2.3. SHR та імунна система

2.3.1. Збільшення цитокінів, хемокінів, маркерів окисного стресу, зменшення об'єму ПФУ, збільшення D2-рецепторів у молодих SHR

  • підвищений рівень цитокінів
  • підвищений рівень хемокінів
  • підвищений рівень маркерів для окисного стресу
  • зменшення гучності ПФУ
  • підвищений рівень рецепторів дофаміну D2.

2.3.2. Нормалізовані цитокіни, хемокіни, маркери окисного стресу, підвищення рівня стероїдних гормонів у старших SHR

  • нормалізований рівень цитокінів
  • нормалізований рівень хемокінів
  • нормалізований рівень маркерів для окисного стресу
  • підвищений рівень стероїдних гормонів.

2.3.3. Подальші зміни імунних показників при SHR

  • підвищений рівень активних форм кисню (АФК) у корі, смугастому тілі та гіпокампі
  • зниження активності глутатіонпероксидази в ПФК та ​​гіпокампі
  • зниження рівня TNF-α у ПФК, решті кори, гіпокампі та смугастому тілі
  • зниження рівня IL-1β у корі
  • зниження рівня ІЛ-10 у корі .

2.3.4. Таурин покращує маркери запалення при SHR

2.4. Метаболізм холестерину в ПФК змінюється за допомогою SHR; MPH переглядає зміни

  • 3-гідроксиметилглутарова кислота
  • 3-фосфогліцеринова кислота
  • Аденозинмонофосфат
  • холестерин
  • Ланостерин
  • о-фосфоетаноламін
  • 3-гідроксиметилглутарова кислота.

Змінені метаболіти належать до метаболічних шляхів холестерину.
На SHR це було виявлено в PFC

  • зниження активності 3-гідрокси-3-метил-глутарил-КоА-редуктази
    • у незміненому стані MPH
  • знижена експресія елемента регулятора стеролу, що зв’язує білок-2
    • збільшено на MPH
  • знижена експресія АТФ-зв'язуючого касетного транспортера А1
    • збільшено на MPH .

2.5. Артеріальний тиск, симпатична нервова система, серцева гіпертрофія

У SHR, порівняно з щурами WKY, були виявлені

  • підвищення систолічного артеріального тиску
  • посилений симпатичний потяг
  • Гіпертрофія серця та переробка серця.

Ці відхилення корелюють з паравентрикулярним ядром гіпоталамуса (ПВН)

  • вищий рівень експресії мРНК та білка
    • коробка високої мобільності 1 (HMGB1)
    • рецептор для просунутих кінцевих продуктів глікування (RAGE)
    • митоподібний рецептор 4 (TLR4)
    • ядерний фактор-каппа B (NF-κB)
    • прозапальні асоційовані цитокіни
    • Субодиниця оксидази НАДФН
  • підвищений рівень активних форм кисню
  • Активація мікроглії

  • підвищений рівень норадреналіну в плазмі крові.

40 нг кальцитріолу відповідає 0,04 мікрограма вітаміну D3. При вазі приблизно 200 г/щура це повинно відповідати 0,2 мкг/кг маси тіла. Добова доза D3, рекомендована для людей, становить 0,12-1 мікрограм під ретельним наглядом лікаря, що відповідає добовій дозі 0,0125 мікрограма/кг маси тіла при 80 кг. Отже, дозування D3, що використовується у дослідженні, відповідає 16-кратному верхньому межі рекомендованої добової дози для людей. При такому дозуванні очікується значний ризик для здоров’я людини.

2.6. Експресія мікроРНК в SHR змінює глюкокортикоїдний рецептор

  • miR-138
  • miR-138 *
  • miR-34c *
  • miR-296
  • miR-494

2.7. Порушення синтезу дофаміну

2.8. Тонічний рівень ГАМК в гіпокампі знизився

2.9. Вплив MPH на SHR

  • підвищена увага та навички пам’яті
  • дозозалежна знижена імпульсивність
  • Гіперактивність
    • у незміненому вигляді при низьких та середніх дозах
    • збільшується при високих дозах

Всупереч думці авторів, ми не бачимо підстав ставити під сумнів SHR як модель для СДУГ. Оскільки AD (H) S є багатофакторним, а SHR є особливою генетичною моделлю тварин, SHR може зобразити лише один варіант AD (H) S (який більше схожий на ADHD, ніж ADS). У той же час з цього випливає, що наслідки SHR не можуть бути передані всім страждаючим AD (H) S, однак необхідно враховувати нейрофізіологічні механізми опосередкування окремих симптомів та наслідків.

3. Інші тваринні моделі для AD (H) S

    • Гіперактивність
    • Імпульсивність
    • неуважність

3.1. Вибивна миша DAT1

Миша DAT1 KO демонструє лише гіперактивність та імпульсивність, активність DAT зменшується, тоді як вона збільшується в AD (H) D.

3.2. Миші колобоми (СМ)

  • імпульсивність
  • Проблеми гальмування
  • можливо, також неуважність

3.3. Вибивна миша GIT1

Миша-нокаут GIT1 демонструє гіперактивність, порушення навчання та втрату пам’яті як симптоми AD (H) D. Гіперактивність у нокаутованих мишей GIT1 може бути виправлена ​​за допомогою амфетаміну та метилфенідата.

3.4. Atxn7 Надмірно виражена миша

3.5. SHR/NCrl - щури та щури Вістар-Кіото (WKY/NCrl)

3.6. 6-OHDA миша

Миші 6-OHDA - це миші, у яких дофамінергічні клітини руйнуються за допомогою 6-гідроксидопаміну через 5 днів після народження. Вони також вважаються моделлю AD (H) S.

  • Гіперактивність (у вільному полі) як молодих тварин
  • Дефіцит уваги в літньому віці
  • Імпульсивність у літньому віці (завдання на час реакції з п'яти варіантів)
  • поведінка, схожа на страх (у тесті "Підвищений плюс лабіринт")
  • асоціальна поведінка (у соціальній взаємодії)
  • зниження когнітивних функцій (проблеми з розпізнаванням нових об’єктів).

3.7. Щур-нокаут Sprague-Dawley LPHN3

Останнє оновлення 4 листопада 2020 року о 00:50