Терапевтична стратегія протягом; відмова від глюкокортикоїдів - Swiss Medical Review
резюме
Призначення глюкокортикоїдів є загальним явищем у медичній практиці і класично пов’язане з множинними ускладненнями. По можливості будь-який лікар, який виписує глюкокортикоїди, повинен розглянути та передбачити відлучення від цього гормону якомога швидше, залежно від патології, що лікується. Зокрема, завдяки своєму впливу на вісь гіпоталамус-гіпофіз, глюкокортикоїди можуть індукувати вторинну недостатність надниркових залоз. Це ускладнення, яке проявляється головним чином у стресових ситуаціях, може тривати довгий час після припинення терапії кортикостероїдами. Не існує жодного фактора, який може достовірно передбачити виникнення вторинної надниркової недостатності, і клінічний сенс залишається важливим елементом у її діагностиці. Підозра на вторинну недостатність надниркових залоз може бути підтверджена, якщо це необхідно, відповідними динамічними тестами. У стресових ситуаціях рекомендується заміщення глюкокортикоїдів залежно від ступеня стресу. Нарешті, поступове і не надто швидке відлучення зменшує ризик вторинної недостатності надниркових залоз.
Вступ
Саме в 1952 р. Фрейзер та співавтори 1 вперше описали смерть пацієнта, у якого заміщення кортизолу було перервано, внаслідок важкої гіпотензії в післяопераційних наслідках. Під час розтину автори спостерігали наявність атрофічних надниркових залоз і, отже, підозрювали можливість гострої недостатності надниркових залоз у пацієнтів, які отримували глюкокортикоїди та зазнавали великого стресу. Рекомендації щодо заміни глюкокортикоїдів під час стресових ситуацій ґрунтуються на цих перших описах, а знання, отримані з того часу, щодо фізіології секреції та функції глюкокортикоїдів, спонукали нас до повторного обговорення ризиків тривалої терапії кортикостероїдами.
Фізіологія осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники (ГПА)
Секреція кортизолу наднирковими залозами контролюється інтегрованою реакцією на рівні гіпоталамо-гіпофіза. Гіпоталамус секретує ХНН (кортикотропін-рилізинг-фактор або кортиколіберин) та аргінін-вазопресин (АВП), які є потужними стимуляторами секреції АКТГ передньою часткою гіпофіза. АКТГ індукує синтез і вивільнення кортизолу на рівні надниркових залоз. АКТГ виділяється пульсуючим з ранковим піком і надає трофічну дію на наднирники. Кортизол, секреція якого відповідає циркадному ритму секреції АКТГ, має негативний вплив на гіпоталамічну секрецію ХНН та на секрецію АКТГ передньою часткою гіпофіза (рис. 1).
Останні методи вимірювань підраховують, що добове виробництво кортизолу становить близько 5,5-5,7 мг/м 2 або 15,5-16,0 ммоль/м 2/24 години, 2,3 або приблизно 10-15 мг/день для дорослої людини. Отже, у звичайній клінічній ситуації добову замісну дозу 30 мг гідрокортизону або 7,5 мг преднізолону вже можна визнати супрафізіологічною.
Функції глюкокортикоїдів різноманітні: імуномодулятор, протизапальний регулятор вуглеводів та гідромінеральний гомеостаз. Цікаво, що реакція тканин на глюкокортикоїди зазнає значних варіацій між індивідами. Це може допомогти пояснити різну індивідуальну сприйнятливість до виникнення побічних ефектів, пов'язаних з глюкокортикоїдами. Це також ускладнює інтерпретацію динамічних тестів міри цілісності осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники.
Введення глюкокортикоїдів (у надфізіологічних дозах) пригнічує вивільнення ХНН та АКТГ, а отже, ендогенне вироблення кортизолу. Тривале пригнічення пульсаційної секреції АКТГ може спричинити атрофію надниркових залоз. Атрофія надниркових залоз є анатомічним субстратом стійкості, часто тривалої, відносної надниркової недостатності, яка може проявлятися в стресових ситуаціях.
При припиненні терапії кортикостероїдами кінетика повернення до норми осі ВГС дотримується точної еволюції, але тривалість якої може значно варіюватися в залежності від дози та тривалості глюкокортикоїдів. Зазвичай спочатку відбувається поступова нормалізація секреції АКТГ з передньої частини гіпофіза, а потім - фізіологічна секреція кортизолу з наднирників. У літературі описано періоди до одного року для поступового повернення до норми осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники. 4
Клінічні прояви відміни глюкокортикоїдів
Клінічні прояви при припиненні або зменшенні доз глюкокортикоїдів є різними. Ми можемо спостерігати три ситуації:
А. Реактивація основної хвороби, яка вимагала прийому глюкокортикоїдів. Це вимагає збільшення доз.
B. Вторинна надниркова недостатність. Це рідкісне ускладнення зазвичай проявляється під час стресу (хірургічного втручання, інтеркурентної хвороби або іншого серйозного стресу), що може призвести до важкої гіпотензії або навіть шоку. Це пов’язано з помітним пригніченням осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники, а також атрофією надниркових залоз. Частота добре задокументованих випадків цього ускладнення, ймовірно, низька. 5
C. Синдром відміни глюкокортикоїдів. У пацієнта може спостерігатися ряд неспецифічних симптомів, таких як млявість, депресія, анорексія, нудота, міалгія та артралгія, які іноді важко відрізнити від реактивації основного захворювання і які можуть свідчити про недостатність надниркових залоз. Однак осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники в цій клінічній картині не сповільнюється. 6 Зазвичай це відбувається, коли дози глюкокортикоїдів нижчі за звичайні фізіологічні замісні дози, але це також було описано з надфізіологічними дозами. Етіологія цього клінічного утворення недостатньо зрозуміла, але, можливо, може бути пов'язана з центральною дією глюкокортикоїдів, явищем залежності та/або, можливо, десенсибілізацією рецепторів до глюкокортикоїдів. Цей діагноз може бути поставлений лише в тому випадку, якщо була виключена реактивація основного захворювання та цілісність осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники була підтверджена в динамічному тестуванні. Лікування полягає в принципі тимчасового збільшення дози глюкокортикоїдів та переходу до більш повільної абстиненції.
Наслідки екзогенного введення глюкокортикоїдів на вісь HPA
Основним впливом екзогенних глюкокортикоїдів на вісь ГПА є пригнічення секреції АКТГ та ХНН. Супресивний ефект глюкокортикоїдів залежить головним чином від дози, тривалості лікування, способу та часу прийому.
I Дози: У численних дослідженнях введення високої дози глюкокортикоїдів було чітко продемонстровано як важливий фактор пригнічення осі гіпоталамус-гіпофіз. 7,8 Навпаки, кілька досліджень показали, що при приблизній дозі заміщення 5 мг преднізону на день майже всі пацієнти підтримують нормальну реакцію осі HPA на динамічні тести. 5
I Тривалість лікування: Є небагато досліджень щодо ефекту введення високих доз глюкокортикоїдів протягом короткого періоду на вісь HSH. Загальновизнано, базуючись на невеликій кількості статей, що терапія кортикостероїдами, навіть у високих дозах, протягом 5-10 днів не призводить до помітного пригнічення осі HSA. 9,10 З іншого боку, під час тривалого лікування ми не змогли продемонструвати остаточну кореляцію між тривалістю лікування та пригніченням осі HHS.
I Відносна ефективність та тривалість дії глюкокортикоїдів: синтетичні глюкокортикоїди різняться як відносною потужністю, так і біологічним періодом напіввиведення (табл. 1). Деякі дослідження, схоже, показують, що глюкокортикоїди тривалої дії (дексаметазон) мають більш помітну дію на пригнічення осі HSH, навіть нормалізовану щодо їх відносної сили.
I Спосіб застосування: стало загальноприйнятою практикою призначати глюкокортикоїди місцево черезшкірно або інгаляційно для контролю численних патологій з метою мінімізації їх побічних ефектів. Однак слід зазначити, що часткове придушення осі гіпоталамус-гіпофіз було описано під час введення інгаляційних глюкокортикоїдів, навіть якщо це рідкісні випадки при звичайних терапевтичних дозах. 14 З іншого боку, виражені системні побічні ефекти, а також значне пригнічення осі ВГС були описані за призначенням потужних місцевих глюкокортикоїдів флору.
Як ми можемо бачити, немає жодного анамнестичного фактора, який би міг передбачити ризик виникнення надниркової недостатності під час відлучення. Тривала терапія кортикостероїдами у високих дозах, найімовірніше, спричинить цей побічний ефект. Якщо клініцист підозрює, серед іншого, можливість вторинної недостатності надниркових залоз, він повинен розраховувати на динамічні тести, які дозволять йому визначити цілісність осі HSH.
Оцінка цілісності осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники (ГПА)
Аналіз кортизолу в базальних або стимульованих умовах використовували для виявлення пригнічення осі HSA. Більшість синтетичних глюкокортикоїдів (крім дексаметазону) перешкоджають дозуванню кортизолу в плазмі. Тому важливо перед будь-яким біохімічним дослідженням осі ВГС припинити прийом глюкокортикоїдів за 12-24 години до початку обстеження. Значення кортизолу також залежатимуть від кількості білка кортизолу-вектора або CBG (кортикостероїд-зв’язуючий глобулін), рівні якого підвищуються при прийомі естрогену або знижуються під час цирозу печінки, нефротичного синдрому або гіпертиреозу. 15
З іншого боку, існує кілька методів дозування (а також кілька різних наборів) кортизолу зі значними варіаціями результатів. 16,17 Тому рекомендується проводити ці тести шляхом вимірювання кортизолу в лабораторії, яка підтвердила свої контрольні значення у місцевій контрольній популяції. У деяких випадках необхідно мати доступ до вимірювання певних попередників метаболізму кортизолу (таких як 11S у тесті на метирапон), які не виконуються у всіх лабораторіях.
Індукований інсуліном тест на гіпоглікемію (ІТТ)
Тест на метирапон
Метилрапон - це інгібітор 11b-гідроксилази в корі надниркових залоз, який каталізує завершальний етап синтезу кортизолу, а саме перетворення 11-дезоксикортизолу (сполуки S або 11S) у кортизол. 11S не має глюкокортикоїдної активності, тому не впливає на секрецію АКТГ. Введення метирапону пригнічує секрецію кортизолу, стимулює секрецію АКТГ, що спричинить накопичення 11S. Звичайна доза метирапону становить 30 мг/кг, яку вводять опівночі з легкою закускою, а потім наступного дня о 8 ранку вимірюють кортизол у плазмі та 11S. Значення 11S, яке перевищує 200 нмоль/л, вказує на цілісність осі HHS, незалежно від значення кортизолу. Недостатність осі HHS присутня, якщо дозування 11S менше 200 нмоль/л при паралельно низькому значенні кортизолу (140 нмоль/л, тоді тест не визначений. Слід зазначити, що існує ризик осадження гостра недостатність надниркових залоз під час введення метирапону, тому цей тест слід проводити в лікарні.
Тест на стимуляцію ХНН
Цей тест полягає у введенні ХНН (бичачого або людського походження) у дозі 1 мг/кг внутрішньовенно, а рівні АКТГ та кортизолу вимірюють протягом наступних двох годин (15 хв, 0, 15, 30, 60, 90, 120). При таких дозах ХНН добре переноситься, і лише у 20% пацієнтів може спостерігатися спалах або тахіпное. В якості діагностичного критерію цілісності осі гіпофіза надниркових залоз прийнято пікове значення кортизолу, яке перевищує 525 нмоль/л. 15 У великому дослідженні пацієнтів на глюкокортикоїдній терапії цей тест показав 85% згоди з ІТТ у виявленні вторинної надниркової недостатності. 19.20
Імпульсний секрет АКТГ відіграє важливу трофічну роль на надниркових залозах. Введення глюкокортикоїдів пригнічує секрецію АКТГ та індукує атрофію надниркових залоз. Дослідження на тваринах показали наявність вираженої атрофії надниркових залоз через 10-15 днів лікування високими дозами глюкокортикоїдів. Наступні тести досліджують здатність надниркових залоз виділяти кортизол як базально, так і при введенні АКТГ, і припускають, що аномальна реакція є відображенням часткової інволюції надниркових залоз.
Ранкова дозування кортизолу
Існує добовий ритм секреції кортизолу з максимальним піком вранці. Референтні значення були стандартизовані для дослідження крові між 6:00 та 8:00. Якщо ранковий кортизол менше 85 нмоль/л, ми маємо певну недостатність надниркових залоз, якщо це значення перевищує 550 нмоль/л, не рекомендується робити додаткові тести. Переважна більшість аналізів, тим не менше, матимуть проміжні значення, і необхідно буде переходити до динамічних тестів. 15
Вільний кортизол у сечі
Це поганий показник наявності надниркової недостатності з низькою прогностичною цінністю. В одному дослідженні вільний кортизол у сечі був нормальним у 20% пацієнтів з доведеною недостатністю надниркових залоз. 15
Короткий тест Synacthen ® (TCS)
Вводять довготривалий аналог АКТГ, тетракозактид (АКТГ 1-24 Synacthen ®) з подальшим вимірюванням секреції кортизолу. Під час стандартного тесту вводять внутрішньовенно 250 мг АКТГ 1-24, потім вимірюють кортизол у плазмі через 0 хв, 30 та 60 хв. У більшості досліджень нормальна відповідь зберігається, коли пік кортизолу перевищує 550 нмоль/л. 15,17,21 Величина збільшення значення кортизолу в плазмі крові більше не зберігається як критерій, оскільки це ненадійний предиктор. Огляд літератури зазвичай показує хибнопозитивний показник для стандартного короткого тесту Synacthen ®, як правило, менше 5%. 22 Ми тим не менш вважаємо важливим зазначити, що нормальний ТКС формально не виключає вторинної надниркової недостатності або не виключає виникнення гострої надниркової недостатності під час стресу. З іншого боку, цей тест не є чутливим під час гострої гіпофізарної недостатності (наприклад, після гіпофізектомії), оскільки для інволюції надниркових залоз потрібно близько двох тижнів.
Як бачимо, клініцист може використовувати кілька методів для тестування на пригнічення осі HHS. При підозрі на недостатність надниркових залоз доцільним є розпочати із стандартного короткого тесту Synacthen ® (або, можливо, низьких доз) або тесту на ХНН. Якщо реакція є патологічною, більш детальне дослідження осі гіпоталамус-гіпофіз повинно проводитись або за допомогою ІТТ, або тесту на метирапон.
Профілактика гострої надниркової недостатності у стресових ситуаціях
Отже, коли у пацієнта доведена недостатність надниркових залоз, він не може виробляти достатню кількість кортизолу під час стресу і ризикує серйозними ускладненнями, такими як шок або навіть смерть у цій ситуації. Хоча це серйозне ускладнення є рідкісним (частота випадків, про які повідомляється в літературі, коливається від 0,01 до 0,7%), 27 загальновизнано, що пацієнта, якому загрожує ризик, слід замінювати у стресових ситуаціях. Коли пацієнт проходить або проходив тривалу терапію кортикостероїдами, клінічна практика пропонує збільшити замісну дозу під час стресової ситуації (наприклад, хірургічне втручання). Історично вводили дози, які відповідають приблизно 10-кратному розрахунковому щоденному продукуванню кортизолу або 300 мг гідрокортизону за добу. Останні дані показують, що ці дози, ймовірно, занадто високі і що частота ускладнень від терапії кортикостероїдами, таких як затримка загоєння ран, розвиток непереносимості глюкози і навіть вторинний діабет, швидше за все, зростає та підвищується сприйнятливість до інфекцій. У літературі з’являються нові рекомендації щодо заміщення, які узагальнені в таблиці 3. 27
Планування виведення глюкокортикоїдів
Було рекомендовано кілька різних режимів відміни глюкокортикоїдів. Загальновизнано, що дозу глюкокортикоїдів слід зменшити до фізіологічно замісної дози, якщо це дозволяє основне захворювання. Тоді немає чіткого консенсусу щодо того, як діяти далі. Деякі автори рекомендують переходити на глюкокортикоїди короткої дії, такі як гідрокортизон, а інші переходити на чергування дієт через день. Для моніторингу лікарських засобів існують прихильники біохімічного моніторингу з вимірюванням ранкових значень кортизолу та тесту Synacthen ® в кінці відлучення, тоді як інші автори рекомендують лише клінічний моніторинг. Оскільки немає досліджень, що порівнюють різні режими відлучення від грудей або опубліковані порівняння між біохімічним або лише клінічним моніторингом, ми можемо вважати, що це лише емпіричні рекомендації.
Беручи до уваги ці зауваження, нам здається розумним прийняти такий план відлучення: якщо пацієнт короткочасно (не більше 5-10 днів) отримував високі дози глюкокортикоїдів, відлучення не потрібно (до тих пір, поки дозволи на основне захворювання) та біохімічні аналізи не є необхідними для оцінки повернення функції осі HHS.