Терапевтичні та плейотропні ефекти статинів у первинній та вторинній профілактиці

ВСТУП

В останні роки ліпідологія зазнала глибоких змін. Відкриття Брауном та Гольдштейном, лауреатом Нобелівської премії з медицини, рецептора ліпопротеїдів низької щільності, незабаром відбулося відкриттям нового терапевтичного класу. Цей клас препаратів справді революціонізував терапевтичне лікування пацієнтів з гіперхолестеринемією. Це статини або інгібітори ферменту, ключового для ендогенного синтезу холестерину. Статини - це всі специфічні та оборотні інгібітори цього ферменту. Дія переважає на рівні печінки.

Ці методи лікування показали потужний ефект зниження рівня холестерину, несподівану ефективність щодо серцево-судинної профілактики та хорошу переносимість у короткостроковій та середньостроковій перспективі. Крім того, поступово з’являються нові перспективи, які дедалі більше розширюють ознаки.

Успіх статинів зараз створює справжню проблему охорони здоров'я, де зростають питання щодо вартості, а отже, і необхідності відбору тих груп населення, які, ймовірно, отримають найбільшу користь від лікування. У будь-якому випадку, час сумнівів щодо шкідливої ролі холестерину та необхідності його лікування
зараз застаріли. Потрібно "просто" вдосконалити моніторинг національних рекомендацій (або вказівок) лікарями та покращити відповідність пацієнтів, які дійсно потребують лікування, наприклад, розробивши терапевтичну освіту.

СТАТИНИ ЯК ГІПОХОЛЕСТЕРОЛЕМІАНТ

СТАТИНИ ТРИГЛІЦЕРИДИ

Сучасні дані підтверджують висновок, що тригліцериди у всьому світі є незалежним фактором ризику серцево-судинних захворювань [2-4]. Однак прогнозована потужність цього параметра залишається низькою, коли враховується ЛПВЩ. Таким чином, новий профіль суб’єкта ризику був індивідуалізований і охоплює ту саму патологію, що визначається поєднанням помірної гіпертригліцеридемії, збільшення щільного ЛПНЩ та гіпохлемії. Ця комбінація ліпідних відхилень представляє високий ризик, тим більше, що до цього ліпідного компонента необхідно додати гіперглікемію, гіпертонію та зміни гемостазу (дефект фібринолізу через збільшення ПАІ-1).

Статини на ринку мають у рекомендованих дозах загальну подібну ефективність щодо тригліцеридів [5, 6]. У середньому зменшення як мінімум
20% можна отримати у пацієнтів з гіпертригліцеридемією (з дисліпідемією типу IIb або, загалом, рівень тригліцеридів перевищує 200 мг/дл). Отримане зниження не залежить від дози, але залежить від початкового рівня тригліцеридів. Загалом вона залишається нижчою, ніж у фібратів (- 30-50%). Аторвастатин дещо ефективніше зменшує тригліцериди, але цей ефект досягається високими дозами, і, схоже, він не має механізму, специфічного для молекули. Дійсно, спостерігається зниження синтезу ЛПНЩ, ступінь якого залежить від інгібування ГМГ КоА-редуктази [7]. З огляду на всі ці дані, місце статинів у лікуванні гіпертригліцеридемії в даний час повторно обговорюється [8].

СТАТИНИ ТА ІНШІ ПАРАМЕТРИ ЛІПІДІВ

Спостерігалося зменшення концентрації щільного ЛПНЩ, а також зменшення концентрації ЛПНЩ або залишкових частинок. Цей ефект дозволив поширити показання на гіперліпідемію III типу. Також спостерігається змінне збільшення дози холестерину ЛПВЩ, яке не залежить від дози, з усіма статинами. Однак високі дози аторвастатину, як видається, спричиняють нижчий рівень холестерину ЛПВЩ. На даний момент не можна сказати, чи є цей ефект негативним. Дійсно, це може означати збільшення "зворотного" повернення холестерину. Ефект високих доз аторвастатину як у порівнянні з ангіопластикою, так і безпосередньо після інфаркту добре задокументований (дослідження AVERT та MIRACL, представлене на останньому з'їзді Американська асоціація серця ). Нарешті, статини можуть підвищувати концентрацію Lp (a) переважно у осіб, які мають високий рівень. Цей ефект можна вважати незначним, враховуючи значне зменшення серцево-судинних подій зі статинами.

ОБМЕЖЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ СТАТИНІВ

Мета-аналіз великих досліджень з правастатином підтверджує, що ефект статинів нижче 125 мг/дл далеко не продемонстрований. Великі випробування перевіряють гіпотезу про необхідність зниження рівня холестерину ЛПНЩ нижче цієї межі. З цієї причини у Франції рекомендують давати статини для вторинної профілактики, лише якщо рівень холестерину ЛПНЩ перевищує 130 мг/дл. Дослідження VA-HIT [9], яке є вторинним профілактичним дослідженням, проведеним з фібратом, займає вакантне місце. Це показує, що у суб'єктів із характеристиками плюриметаболічного синдрому (висока частота надмірної ваги, високий кров'яний тиск у популяції) частота рецидивів основних серцево-судинних подій значно нижча за 1200 мг на добу гемфіброзилу (- 22%). Лікування отримували особи, у яких рівень холестерину ЛПНЩ був в середньому нижче порогу (125 мг/дл), вище якого статини чітко показували
продемонстрували ефективність. Дослідження BIP є менш демонстративним, але post hoc аналіз показує, що користь від лікування обмежується невеликою підгрупою пацієнтів з гіпертригліцеридемією [10].

СТАТИНИ ТА ЗНИЖЕННЯ АТЕРОСКЛЕРОЗУ

Багато літератури присвячено так званим дослідженням регресії без прогресування. Спочатку проведені з гіполіпідемічними препаратами, що не належать до статинів (нікотинова кислота, смола), або хірургічні втручання (кишковий шунтування), або за допомогою аферезу ЛПНЩ, тоді вони одночасно використовували статини.

Усі дослідження показали чітко узгоджені результати зі зменшенням атеросклеротичних уражень, тенденцією до регресу та уповільненням прогресування. Ключовим посланням цих досліджень була демонстрація помірної регресії у поєднанні зі значною клінічною перевагою. Це неодноразове спостереження допомогло висвітлити поняття нестійкого нальоту. Інтерес до цих досліджень зменшився з часу публікації великих випробувань з метою продемонструвати зменшення серцево-судинних подій (пор. інфра ). Крім того, спостереження за дослідженнями регресії та непрогресування захворювання не включені до вказівок, передбачених у словнику Відаля.

СТАТИНИ ТА ЗНИЖЕННЯ КОРОНАРНИХ АВАРІЙ

За останні роки з’явилися дві нові концепції, що мають клінічне застосування. Це реконструкція з наслідком того, що наліт не робить

ТАБЛИЦЯ 1. - Основні дослідження зі статинами - порівняння результатів з іншими методами лікування лідидів крові.

Зменшення кількості подій Назва дослідження Тип профілактики Коронарний терапевтичний клас Чотири S вторинний статин -34% Вторинний ліпід Статин -24% Вторинний догляд Статин -24% Вторинний VA-HIT Фібрат -22% Вторинний вітамін Е 0% Вторинний вітамін Е 0% Гіссі *

вторинний Омега 3 -10% LRCPPT первинні смоли -19% HHS первинний Фібрат -34% Woscops первинний статин -31% AFCAPS/TexCAPS первинний статин -37% * підтверджений іншими дослідженнями.

розвивається не як розростання просвіту артерії, а в межах адаптаційної стінки артерії, тому більшість коронарних бляшок не видно при коронарній ангіографії. У той же час гостра аварія у значній частині випадків пов'язана з розривом нальоту, і майже дві третини бляшок, що викликають серцевий напад, не видно на коронарографії. Факторами ризику розриву нальоту є великий вміст макрофагів у нальоті та його запальний характер, низький рівень волокон гладких м’язів, високий рівень холестерину в нальоті та ослаблення волокнистої стяжки. Послідовність подій включає крихкість, а потім розрив нальоту в крихкій ділянці, розрив, який сприяє гемодинамічний стрес. Цей розрив спричиняє великий тромб через вплив колагену та тканинного фактора. Цей тромб є причиною інфаркту. На щастя, шкідливий процес може бути зупинений або обмежений рубцями та несильним тромбом, і, здається, існує велика кількість розривів "міні", які не призведуть до аварії. Пам’ятайте, що майже 20% первинних аварій призводять до раптової смерті.

Нова концепція - це можливість того, що статини можуть швидко запобігти коронарним інфарктам, стабілізуючи наліт. Цей ефект настійно наводить швидкість дії статинів, що спостерігається в деяких дослідженнях. Дослідження MIRACL у понад 3000 пацієнтів підтверджує зменшення поєднаних явищ через короткий час лікування аторвастатином у дозі 80 мг.

СТАТИНИ ТА ІНШІ СЕРЦЕВО-СУДИНІ АВАРІЇ

Вплив статинів на інсульт здивував клініцистів, оскільки зв’язок між холестерином та інсультом був продемонстрований менш добре, ніж зв’язок між холестерином та ішемічною хворобою серця. У дослідженнях вторинної профілактики зі статинами суттєво знижується ризик ішемічного інсульту. Для підтвердження цього важливого спостереження проводяться великі тести. Статини також виявили вплив на трансплантацію серця і стали важливим лікуванням у цьому контексті з користю більшою, ніж ризик. Правастатин представляє особливий інтерес [15].

СТАТИНИ В ОСОБЛИВИХ НАСЕЛЕННЯХ

Усі аналізи підгруп показують, що користь статинів з точки зору зменшення ризику нещасних випадків не обмежується деякими підгрупами. Незважаючи на низьку кількість жінок у дослідженнях, принципової різниці в ефекті немає. Деякі підгрупи, такі як люди похилого віку та діабетики, представляють дуже високий ризик, і користь, хоча і є ймовірною, залишається оцінити більш точно, враховуючи основні наслідки для громадського здоров'я, які мали б розширення показань для цих груп населення. Таблиця 2 показує вплив на підгрупи відповідно до віку.

СТАТИНИ ТА ПОБОЧНІ ЕФЕКТИ (АБО ПЛЕОТРОПІЧНІ ЕФЕКТИ)

Ми не можемо виключити ймовірність того, що серцево-судинні переваги, що спостерігаються при застосуванні статинів, щонайменше частково зумовлені іншими ефектами (не виміряними, оскільки невідомі), ніж єдиним зниженням рівня холестерину ЛПНЩ. Ця можливість була в основному піднята вперше перед цікавими результатами, які спостерігались у дослідженні

ТАБЛИЦЯ 2. - Аналіз переваг, отриманих із використанням статинів у п’яти профілактичних дослідженнях. Результати наводяться відповідно до віку.

Випробування Тип дослідження Аналіз кінцевої точки RR * (значення p) (вік випробовуваних) 4 S профілактика Після 65 років до 65 вторинна смертність 0,72 (0,007) 0,66 (0,009) (35-70 років) Коромортальність 0,58 (