Терапія атопічного дерматиту залишається особливим викликом

Хорнунг, Торстен; Бібер, Томас

Завдяки послідовному застосуванню концепції 4-стовпчика, багато пацієнтів можуть досягти хорошого до дуже хорошого контролю за захворюваннями, високої якості життя та соціальної участі.

Атопічний дерматит (синонім: атопічна екзема, нейродерміт) є найпоширенішим хронічним захворюванням шкіри. Постраждали люди на всіх етапах життя - близько 12% школярів, близько 5% дорослих та дедалі більші старі геріатричні пацієнти (1). Атопічний дерматит (АД) - дуже різнорідне захворювання, що вимагає індивідуальних концепцій терапії (2, 3). Нові цілеспрямовані методи лікування можуть заповнити існуючі терапевтичні прогалини (4, 5).

Визначення: AD - це хронічне або хронічно рецидивуюче, незаразне шкірне захворювання (6). Морфологія та локалізація залежать від віку. Характерними є свербіж, порушений шкірний бар'єр, схильність до алергії та хронічного запалення шкіри, а також порушена шкірна флора (мікробіом) (7).

Ступінь тяжкості: основа для терапевтичного рішення

Тяжкість захворювання є важливим критерієм вибору терапії. В Європі загальноприйнято вимірювати ступінь тяжкості за допомогою “оцінки тяжкості атопічного дерматиту” (SCORAD). Сюди входять уражені ділянки, а також інтенсивність еритеми, утворення дедему/папули, вологі ділянки/утворення кірки, екскоріація, ліхенізація та сухість (ксероз) неушкоджених ділянок шкіри. Крім того, існують суб’єктивні симптоми свербежу та безсоння (8). Значення понад 50 визначаються як важкий ПЕКЛ, як помірні показники ПЕКЛ від 25-50 і як помірні показники АД (9). Терапевтичне лікування АД базується на 4 опорах:

1. Виявлення та уникнення факторів провокації, включаючи алергію

2. Послідовна основна терапія (догляд за шкірою)

3. Контроль спалаху за допомогою протизапальних препаратів та проактивної терапії

Виявлення та уникнення факторів провокації

Знання та уникання окремих факторів провокації мають вирішальне значення для успішного довгострокового моніторингу. Це лише одне може значно продовжити інтервал без рецидивів або привести хворобу до повної ремісії (10). Фактори провокації можна розділити на неспецифічні (іритаційно-токсичні) та специфічні (індивідуальні, клінічно значущі сенсибілізації) (10).

Порушений шкірний бар'єр викликає значно підвищену чутливість до подразнень та неспецифічних подразників. На додаток до стресу, це зокрема включає грубий (вовняний) або оклюзійний одяг. Крім того, великі або гарячі ванни, а також піт, тютюновий дим або вихлопні гази автомобілів є потенційними пусковими механізмами (11). Конкретний анамнез та індивідуальні поради мають вирішальне значення.

Харчові алергени: Близько 1/3 дітей з середньою або важкою формою АД страждають на харчову алергію (12). Майже у 90% підтверджених випадків винуватцями є молоко, яйце, арахіс, соя, пшениця, тріска/ракоподібні або горіхи кеш'ю (13). Добросовісні дієтологічні дієти часто призводять до серйозних наслідків (14). Елімінаційні дієти повинні слідувати лише кваліфікованому алергологічному діагнозу та рекомендаціям щодо харчування (15, 16). У перші 3 роки життя є велика ймовірність того, що все-таки розвинеться толерантність. Тому фактичну ситуацію з алергією слід перевіряти з інтервалами (17).

Інші алергени: Харчова алергія не відіграє значної ролі у дорослих хворих на АД (18, 19). Зростає роль контакту та аероалергенів як тригерів (15). Ароматизатори та емульгатори є найбільш актуальними контактними алергенами. Алергія на діючу речовину зустрічається досить рідко. Хоча ідентифікація та уникнення є єдиним життєздатним варіантом лікування контактних алергенів, це важко для аероалергенів.

Специфічна імунотерапія (СІТ) є причинно-наслідковою терапією астми та алергічного риніту. Через відсутність біомаркерів для відбору пацієнтів ефективність АД до цього часу була лише обмеженою (20). Лише для поширеної алергії на домашній пиловий кліщ рекомендації рекомендують тестувати SIT, якщо це також викликає чіткі носові або бронхіальні симптоми.

Толерантність до базової терапії надзвичайно неоднорідна

Порушений шкірний бар'єр є характеристикою БА (21). Тому догляд за шкірою (22) є основою кожної терапії. У дослідженнях, що містять сечовину пом'якшувальні речовини, зокрема, призводять до значного поліпшення свербежу, параметрів активності та довгострокового контролю (23). Однак, бажано у дітей, сечовина може викликати пекучі відчуття на шкірі. У цьому випадку і до 4 років тому слід віддати перевагу гліцерину (24).

Цікаво, що толерантність до основних терапевтичних засобів у різних хворих на АД надзвичайно неоднорідна. Можливо, через неоднорідні генетичні та біохімічні причини порушення бар'єру - у будь-якому випадку важлива причина для індивідуалізації базової терапії і, таким чином, забезпечення дотримання терапії!

Ванни: Шкіру слід регулярно ретельно чистити. Короткі, не надто гарячі ванни, за якими слід м’яке розтирання та кремування шкіри, є частиною базової терапії. У випадку з немовлятами часто легше спочатку мити їх обережно на пеленальному столику (9).

Хворі на АД часто сильно колонізовані золотистим стафілококом. Ця колонізація корелює з тяжкістю екземи. Актуальні антибіотики проблемні; системні антибіотики рекомендуються лише за наявності ознак суперинфекції (25). Однак відбілюючі ванни випробувані (26).

Місцеві стероїди: На основі постійного догляду за шкірою місцеві стероїди (ТКС) становлять наріжний камінь терапії. Вони мають іманентне значення як для тяги, так і для тривалого контролю. Основними вимогами до безпечної та ефективної місцевої терапії є: відповідна сила та основа стероїду, а також правильне застосування. Ефективність ТКС поділяється на класи I (слабко ефективний) до IV (дуже сильно ефективний) (27). Теоретично, більш потужні ТКС мають вищий ризик атрофії та системного всмоктування. Однак на практиці вони вступають в дію швидше, а шкірний бар’єр швидше відновлюється, забезпечуючи хороший захист від побічних ефектів (28). Наступні принципи можуть бути використані як проста основа для індивідуального планування терапії:

У легких випадках часто достатньо ІСС класу І - ІІ.
Як правило, в області обличчя не слід застосовувати сильніші ТКС.
У середніх та важких випадках застосування ТКС класу III доцільно на тілі.
TCS класу IV слід застосовувати лише у виняткових випадках.
Слід бути обережними у шкірних складках, де оклюзія посилює побічні ефекти.
В області обличчя тривалий прийом загрожує розвитком вкрай неприємного так званого періорального дерматиту, в області пелюшок сідничної яловичої гранульоми.
У дітей та немовлят легко розвивається ятрогенний синдром Кушинга через більшу поверхню тіла та слабший шкірний бар'єр при неконтрольованому, широкому застосуванні ТКС.

Креми та мазі, зокрема, розглядаються як основа діючих речовин. Креми становлять основу терапії гострих спалахів. Вони менш жирні, їх легше застосовувати, але їм потрібні стабілізатори, такі як цетостеариловий спирт, що має контактну алергію. Мазі багаті жиром, ніж креми, і вони більше підходять для сухої хронічної фази. У разі гострої мокнучої екземи ви можете розвинути небажаний оклюзійний ефект.

“Одиниця наконечника пальця” (FTU) зарекомендувала себе для оцінки правильної суми. Це відповідає смужці мазі довжиною дистальної фаланги (у дорослих приблизно 0,5 г). Одна рука потребує 1 FTU. Тому дорослим потрібно приблизно 20 г на одне застосування для всього тіла. Застосування ТКС більше одного разу на день навряд чи збільшує протизапальний ефект. Щоб уникнути відскоку, TCS не слід різко зупиняти.

Місцеві інгібітори кальциневрину: Другою основою протизапальної терапії є місцеві інгібітори кальциневрину (ТКІ). На ринку є жирна, більш ефективна мазь такролімусу та менш ефективний, але менш жирний крем пімекролімус. Для обох речовин безпека та ефективність були продемонстровані протягом 1 року використання.

На підставі індивідуальних повідомлень про розвиток злоякісних пухлин надходить повідомлення від Комісії з наркотиків німецької медичної професії. Однак систематична робота та тривалі дослідження не показали підвищеного ризику злоякісних утворень. При правильному застосуванні ІСН є цінним компонентом терапії АД.

Проактивна терапія: порушення бар’єру та запалення є хронічними. Навіть якщо ніяке запалення макроскопічно не видно, воно все одно може бути виявлене гістологічно (29). Отже, після стихання гострого епізоду хвороби терапія не закінчується повністю, а продовжується проактивно на уражених ділянках тіла 2–3 дні на тиждень за допомогою TCS або TCI. Дослідження показують, що споживання активних інгредієнтів (і їх витрати) не вище, ніж при чисто гострій терапії. Однак інтервал між поштовхами подовжується, а якість життя значно покращується.

Терапія мокрим обгортанням: У випадках, коли TCS/TCI недостатньо ефективні або не переносяться через надзвичайно мокру екзему, встановлюється “терапія мокрим обгортанням” (30). Вологий бинт накладають за допомогою TCS або базового догляду, який, у свою чергу, покривають сухим бинтом.

Цю пов'язку слід залишити приблизно на 2-3 години, якщо її терпітимуть протягом ночі. Через 2–14 днів і перше поліпшення терапія переходить на креми TCS.

Фототерапія: сонячне світло покращує багатьох хворих на АД. Це застосовується у середніх та важких випадках за допомогою ультрафіолетової терапії. Вигідне ультрафіолетове світло 311 нм вузького спектра (UVB-311). Тривалість сеансу коротка, а ризик раку шкіри порівняно низький. Довгохвильове УФ-світло, можливо, як фотохіміотерапія в поєднанні з псораленом (PUVA), пропонує можливість ескалації терапії у важких випадках.

Системні стероїди: Експертний консенсус щодо системних стероїдів можна коротко узагальнити: "Не використовуйте системні кортикоїди для тривалого лікування АД" (31, 32). Це не корисно через відомі побічні ефекти. Якщо інтенсивна місцева терапія неможлива у гострих випадках, можна розглянути короткочасне застосування; після припинення, однак, швидкий відскок неминучий. Показання слід розглядати критично, особливо у дітей та пацієнтів літнього віку.

Циклоспорин А: Серйозні випадки вимагають системної терапії. З цією метою циклоспорин А (CSA) здавна успішно застосовується у дорослих та дітей (2, 25). Характеризується швидким початком дії, але також відскоком після припинення прийому. Регулярне вимірювання артеріального тиску та лабораторний контроль є обов’язковими.

Довготривале застосування обмежене нефротоксичністю та значно підвищеним ризиком розвитку білого раку шкіри. Тому поєднання зі світловою терапією протипоказане.

На відхилення від німецького схвалення, рекомендації рекомендують початкову дозу 5 мг/кг маси тіла (2) та зменшення дози на 0,5–1,0 мг/тиждень після початку дії. Обґрунтуванням цього підходу є набагато швидше настання наслідків.

Дупілумаб: Блокатор рецепторів IL-4, дупілумаб, є першим біопрепаратом, який був схвалений для терапії середньої та важкої форми АТ. Після навантажувальної дози 600 мг s.c. даються кожні 14 днів 300 мг с.к. вводять. Ефект настає приблизно через 14 днів. Більше третини пацієнтів досягають майже повної ремісії.

Дупілумаб особливо підходить для завжди складного довгострокового контролю АД. Приблизно у 5–25% пацієнтів розвивається кон’юнктивіт або блефарит, що зазвичай є тимчасовим. В одній серії випадків їх успішно лікували очними краплями, що містять 0,1% фторметолону або 0,03% очної мазі такролімус (33).

Контроль свербежу: Свербіж є основним ключовим симптомом БА. Це мучить пацієнта і призводить до значних обмежень нічного сну, якості життя (34) та збільшення депресії аж до схильності до самогубства (35). Свербіж, пов’язаний з AD, опосередковується нечутливими до гістаміну С-волокнами; Тому не дивно, що антигістамінні препарати мали незначний ефект у дослідженнях AD (36). Седативні антигістамінні засоби, ймовірно, покращують нічний сон, зокрема.

Багато з перерахованих протизапальних заходів мають хороший протисвербіжний ефект. Основні терапевтичні засоби, що містять 5% сечовини та місцевий анестетик полідоканол, можуть забезпечити подальше полегшення.

У важких випадках неефективна терапія індукуючим сон та антиприричним антидепресантом міртазапіном у дозах субантидепресантів 7,5–15 мг показала свою ефективність. Для важких випадків подальші варіанти терапії можна знайти в настанові щодо свербіння (37).

Навчання та виховання терапевтичних пацієнтів

Особливо АД часто призводить до хворобливої кар'єри пацієнта. Окрім власне пацієнта, хвороба також вражає батьків, братів і сестер та партнерів. З часом постраждалі часто розробляють власні, об’єктивно ледь зрозумілі моделі захворювання та терапії (38). Не дивно, що прихильність та відповідність терапії часто низькі (39).

Навчання в групах, пристосованих до віку, виявилось тут дуже ефективним (40). В ідеалі, завдяки багатопрофесійній команді тренерів, пацієнти та родичі розробляють ефективні засоби боротьби з хворобою.

Змістом тренінгу є зокрема (пато-) фізіологія, психологічні фактори, поведінковий тренінг, догляд за шкірою, соціально-медичний та котрофологічний аспекти (40). Як для дорослих (40), так і для дітей (41, 42) можна продемонструвати чітке поліпшення стану шкіри та якості життя. Ці навчальні курси зараз широко доступні для дітей (43).

Успішна терапія АД продовжує залишатися особливим викликом для всіх, хто бере участь у цьому.
Завдяки послідовному застосуванню концепції 4-стовпчика, багато пацієнтів можуть досягти хорошого до дуже хорошого контролю за захворюваннями, високої якості життя та інтенсивної участі в суспільстві.
Однак важкі випадки продовжують залишатися постійною терапевтичною проблемою.
У клінічних випробуваннях проходять нові терапевтичні підходи з біопрепаратами та синтетичними активними інгредієнтами (4).
Пацієнтам може бути корисно включення у дослідження щодо майбутніх діючих речовин. ▄

Професор доктор Лікар. Проф. c. Томас Бібер, MDRA

Клініка та поліклініка дерматології та алергології,
Крістін Кіне - Центр досліджень та освіти алергії (CK-CARE),
Університетська клініка Бонн

Конфлікт інтересів: Dr. Хорнунг володіє акціями BB-Biotech. Професор Бібер отримував консультаційні внески від Sanofi-Genzyme, Pfizer, LEO та AbbVie, плати за лекції від Sanofi-Genzyme та гонорари за клінічні дослідження від Sanofi-Genzyme, LEO, Roche, AbbVie та Pfizer. Автори вказують на матеріальну підтримку дослідницьких проектів Фонду Кіне.