Терапія недрібноклітинного раку легенів (НМРЛ) DKG
При лікуванні недрібноклітинних карцином легенів доступні локально ефективні методи терапії (хірургічне втручання, променева терапія) та всього організму, тобто системно ефективні методи лікування (хіміотерапія, цілеспрямована терапія, імунотерапія). Різні форми терапії часто застосовуються в поєднанні.
Терапія на окремих етапах
Стадія IA та IB
Якщо немає особливих ризиків або серйозних супутніх захворювань, а пухлина ще не поширилася на сусідні лімфатичні вузли, захворювання можна вилікувати за допомогою операції. Під час процедури пухлина та сусідні лімфатичні вузли повинні бути повністю видалені. Підтримуюча хіміотерапія після операції (ад’ювантна хіміотерапія) не рекомендується для менших пухлин (стадія IA). Однак різні результати досліджень свідчать про те, що його можна розглянути у певних пацієнтів з аденокарциномою та діаметром пухлини 4 см або більше (стадія 1B). Для пацієнтів, яких неможливо прооперувати (наприклад, через супутні захворювання), існує також можливість лікувального (загоєння) стереотаксичного (точного) опромінення пухлини легені. Також рекомендується повторне опромінення вихідної ділянки пухлини, якщо пухлина не може бути повністю видалена під час операції і повторна операція неможлива.
Стадія IIA та IIB
При пухлинах на стадіях IIA та IIB протягом 60 днів слід проводити операцію, яка відома як ад’ювантна або післяопераційна хіміотерапія комбінацією цисплатину, що підтримує загоєння. Даних про ефективність хіміотерапії перед операцією, так званої неоад'ювантної хіміотерапії, зараз достатньо, щоб також рекомендувати цю концепцію. Це особливо вірно в ситуаціях, коли передбачувано, що хіміотерапія не може проводитися після операції, наприклад через супутні захворювання або очікуваний обсяг операції.
Навіть на II стадії, якщо операція не може бути виконана через погану функцію легенів або інші захворювання, що існують одночасно, можна використовувати стереотаксичне випромінювання. Додаткова променева терапія також є варіантом, якщо після операції виявляється непрацездатна залишкова тканина пухлини, а нова операція неможлива.
III етап
Для більшої пухлини, яка поширилася за межі легенів у сусідню тканину та/або вразила лімфатичні вузли в легенях або в корені легені (стадія IIIA), застосовуються ті ж варіанти лікування, що і на стадії IIB. Якщо під час операції виявлена пухлина в лімфатичних вузлах у просторі між двома легенями (середостіння) (стадія IIIA1 або IIIA2 за Робінзоном), додатково до післяопераційної хіміотерапії рекомендується підтримуюча променева терапія.
У разі значного ураження лімфатичних вузлів середнього шару (середостіння), ураження лімфатичних вузлів з іншого боку грудної клітки (N3) або інвазії пухлини в певні навколишні органи (стадії IIIA3m, IIIA4, IIIB), операція, як правило, є першим заходом лікування не корисний. Натомість використовується концепція багатоетапної терапії, яка може починатися з комбінованої одночасної (одночасної) хіміотерапії/променевої терапії або лише хіміотерапії. Якщо пухлина реагує, пацієнта можна оперувати. Якщо променева терапія не проводиться до операції, її слід застосовувати згодом.
Загалом, терапію пухлин на ІІІ стадії слід обговорювати та визначати на міждисциплінарній основі за участю пульмонологів, грудних хірургів, онкологів, рентгенологів та спеціалістів з ядерної медицини, оскільки ступінь пухлини може бути різною, тому для кожного пацієнта повинна бути складена індивідуальна рекомендація щодо терапії.
IV етап
На IV стадії уражаються не тільки лімфатичні вузли, але пухлина також поширилася на інші органи з дочірніми пухлинами (метастази). Рак легенів у метастатичній стадії захворювання (IV стадія), як правило, не виліковний. Отже, основною метою терапії є полегшення симптомів, пов'язаних з пухлиною, та продовження тривалості життя при хорошій якості життя.
Стадія M1b є винятком при недрібноклітинному раку легенів, коли пухлина спочатку лише утворила єдиний метастаз в іншому органі - наприклад, в наднирковій залозі, мозку, печінці чи кістках. Згідно з нещодавніми висновками, ця стадія захворювання має свій статус "олігометастатична хвороба“(OMD; від грецького oligo = мало) і може бути діагностовано лише в тому випадку, якщо подальші метастази в черепі можна виключити за допомогою обстежень за допомогою ПЕТ-КТ та МРТ. Якщо є ОМД, один метастаз можна оперувати або стереотаксично опромінити, залежно від ураженого органу, який заявляє про загоєння. Крім того, хіміотерапію слід проводити на ранній стадії, як правило, з комбінованою терапією, що містить платину. Пухлина легені також оперується або опромінюється. Метастази в мозку мають особливе положення, тут можна лікувати до трьох-чотирьох метастазів з метою зцілення, якщо жоден інший орган не постраждав інакше. В принципі, лікування ОМД також повинно обговорюватися, визначатися та проводитися в міждисциплінарних центрах.
Однак пухлина вже є Дочірні пухлини в декількох органах формується (M1c), або доходить до одного Рецидив захворювання, подальша операція, як правило, не доцільна.
У паліативній ситуації, тобто у випадку пухлин M1c, для прийняття рішення щодо відповідної терапії повинна бути доступна наступна інформація:
- Який це тип пухлини (аденокарцинома або плоскоклітинний рак)?
- Які конкретно генетичні зміни (мутації) виявляє пухлина (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, можливо c-met та RET)? Наскільки пухлина розвиває PD-L1?
- Скільки років хворому, який його загальний стан і які ще хвороби у нього є?
- Чого хоче пацієнт?
Терапія за наявності мутації EGFR
Початкова терапія
Генетичні зміни (мутації) в рецепторі епідермального фактора росту (EGFR, рецептор фактора епідермального росту; див. Розділ 9 Діагностика) виявляються приблизно у кожного десятого пацієнта з неплоскоклітинним раком легені. Цільова терапія першої лінії з так званим інгібітором тирозинкінази (також: інгібітором тирозинкінази, TKI) рекомендується цим пацієнтам на IV стадії. Тирозинкіназа запускає ланцюжок сигналів, що сприяє поділу ракових клітин і, таким чином, їх розмноженню. У разі так званих активуючих мутацій в рецепторі EGF, EGFR постійно активний і постійно посилає сигнали про поділ клітини. Інгібітори тирозинкінази, такі як афатиніб, ерлотиніб або гефітиніб - це крихітні молекули, які проникають крізь клітинну стінку всередину клітин і можуть потім займати внутрішню частину рецептора. Це перериває сигнальний ланцюг поділу клітин, зупиняється проліферація ракових клітин, вони гинуть (запрограмована загибель клітин).
У ході досліджень інгібітори EGFR тирозинкінази були ефективнішими і навіть краще переносились, ніж хіміотерапія цитостатиками, у пацієнтів з активаційною мутацією EGFR. Лікування призвело до рівня відповіді (частота ремісій; ремісія = зменшення пухлини принаймні на 30%) від 50 до 75 відсотків; у половини пацієнтів пухлина не прогресувала далі протягом принаймні дев'яти-13 місяців. Який інгібітор ТЗ застосовуватиметься в кожному окремому випадку, значною мірою залежить від типу мутації EGFR. Наприклад, афатиніб є кращим у разі делеції в екзоні 19 (del19). Терапія ІТК продовжується до тих пір, поки пухлина знову не зросте значно або до появи неприйнятних побічних ефектів. Просто припиняти прийом ліків, коли хвороба добре відреагувала, не рекомендується. Найближчим часом будуть затверджені нові препарати для початкової терапії хворих на мутантний EGFR рак легенів, включаючи озимертініб, який на даний час схвалений для вторинної терапії.
Терапію інгібіторами тирозинкінази не можна рекомендувати пацієнтам з так званими вставками Exon20, оскільки вони не зв’язуються з білком. Як і пацієнти без мутації EGFR, пацієнти також повинні отримувати платиносодержащую хіміотерапію в початковій терапії.
Терапія рецидивів (друга терапія)
Якщо пухлина з активуючою мутацією EGFR більше не реагує в достатній мірі на терапію TKI, тобто стала стійкою до неї, рекомендується нова біопсія пухлини або так звана рідка біопсія для виявлення так званої мутації стійкості до EGFR T790M. Якщо така мутація насправді присутня, слід розпочати терапію озимертінібом. У цій ситуації озимертініб набагато ефективніший і має менше побічних ефектів, ніж хіміотерапія. Якщо мутації резистентності T790M не виявлено, а інших змін, що піддаються лікуванню, не виявлено, подальша процедура така ж, як і у пацієнтів, у яких пухлина не виявляє жодних мутацій ("пухлини дикого типу").
Терапія за наявності транслокації ALK або ROS1
У недрібноклітинних пухлинах легенів можуть відбуватися перебудови генів, при яких різні сегменти генів прилипають один до одного, наприклад при так званих транслокаціях ALK або ROS1.
Транслокація ALK
Транслокація ALK відбувається у трьох-п’яти відсотків усіх недрібноклітинних видів раку легенів, що обумовлює ріст пухлини. Цим пацієнтам рекомендується початкова терапія інгібітором тирозинкінази кризотиніб. У ході досліджень кризотиніб покращував рівень відповіді на хіміотерапію, збільшував час, необхідний для прогресування пухлини, зменшував симптоми захворювання, покращував якість життя та призводив до меншої кількості побічних ефектів. У майбутньому нові речовини, такі як алектиніб, також будуть доступні для пухлин із транслокацією ALK, завдяки чому час, поки пухлина не прогресує, можна продовжити у двох дослідженнях у початковій терапії. Алектиніб особливо активний у мозку, що має високе клінічне значення, оскільки до 40 відсотків пацієнтів вже мають метастази в центральній нервовій системі, коли їм вперше діагностують.
Інгібітори ALK також працюють після хіміотерапії, навіть якщо це не рекомендується при початковій терапії пухлин з транслокацією ALK.
На додаток до кризотинібу та алектинібу використовуються інші інгібітори ALK, наприклад церітиніб (затверджений), бригатиніб (раніше затверджений лише в США) або лорлатиніб (раніше лише в клінічних дослідженнях). Вибір ліків повинен ґрунтуватися на доказах мутацій резистентності.
Транслокація ROS1
Активація транслокацій ROS1 відбувається у одного відсотка пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів. Постраждалих пацієнтів можна лікувати кризотинібом у початковій терапії. Якщо терапія не дає результатів, рекомендується хіміотерапія, що містить пеметрексед. На наступних лініях лікування може бути можливим включення до клінічних випробувань у спеціальних центрах, в яких тестуються нові інгібітори ROS1, такі як лорлатиниб.
Мутації BRAF
Активуючі мутації BRAF, такі як V600E, можна лікувати комбінацією інгібіторів BRAF та MEK дабрафенібу та траметинібу. Ці препарати призводять до хорошої реакції, контролю над захворюваннями та рівня виживання.
Варіанти лікування запущеного раку легенів
Тільки в дослідженнях: терапія для подальших мутацій
На додаток до згаданих дотепер, існують і інші мутації недрібноклітинного раку легенів, які дозволяють цілеспрямовану терапію відповідними активними інгредієнтами. Однак даних про них поки що недостатньо, щоб можна було достовірно оцінити їх ефективність. Тому їх можна використовувати в клінічних дослідженнях лише за відповідними зазначеними показаннями.
Пацієнтів з пухлинами, які мають мутації RET, можна лікувати кабозантинібом та іншими інгібіторами RET (нінтеданіб, алектиніб тощо). Якщо при аденокарциномі змінити рецептор HER2, захворювання можна стабілізувати або навіть частково придушити інгібітором HER2, таким як трастузумаб або афатиніб. Також трапляються так звані ампліфікації MET та мутації MET (три відсотки всіх аденокарцином). Застосування інгібіторів MET у дослідженнях (наприклад, інгібітори MET-тирозинкінази капматиніб, тепотиніб) або кризотинібу (використання поза маркою) у цих випадках слід використовувати як терапевтичний варіант.
Терапія пухлин без підтвердження мутації ("пухлина дикого типу")
Початкова терапія
Пацієнтам з метастатичним недрібноклітинним раком легенів IV стадії, у яких відсутні мутації, що піддаються лікуванню (наприклад, EGFR, EML4-ALK, ROS1) і у яких принаймні половина пухлинних клітин утворює PD-L1, їм пропонується імунотерапія пембролізумабом як початковою терапією.
Якщо менше половини пухлинних клітин експресують PD-L1, пацієнтам рекомендується, якщо їх загальний стан дозволяє, чотири-шість циклів комбінованої хіміотерапії на основі платини, переважно цисплатином. Альтернативно, комбінована хіміотерапія, що містить платину (карбоплатин/паклітаксел), також може бути доповнена антитілом бевацизумабом у пацієнтів з неплоскоклітинним раком. На додаток до хіміотерапії цисплатином/гемцитабіном, пацієнти з плоскоклітинною карциномою, що утворює рецептор EGF на поверхні клітин, можуть отримувати анти-EGFR антитіло нецитумумаб. Якщо хвороба реагує, пацієнтам може бути запропонована підтримуюча терапія нецитумумабом.
В іншому випадку підтримуюча терапія не рекомендується пацієнтам з плоскоклітинним раком після початкової хіміотерапії, оскільки дослідження на даний момент не показали переваг. Натомість пацієнтам з неквамозним клітинним карциномом може бути запропонована підтримуюча терапія пеметрекседом після завершення чотирьох циклів хіміотерапії, за умови, що це дозволяє стан здоров’я та добре переносять хіміотерапію. Пацієнти, які успішно пройшли лікування бевацизумабом, можуть продовжувати отримувати підтримуючу терапію. Підтримуюча терапія збільшує час для стабілізації пухлини та час виживання.
Друга та подальша терапія
Якщо пухлина повертається, існують різні варіанти лікування:
Так само як і у пацієнтів з Плоскоклітинний рак Можлива імунотерапія блокатором контрольних точок, таким як інгібітори PD1 нівлумаб і пембролізумаб (з принаймні 1% експресією PD-L1) або інгібітором PD-L1 атезолізумаб. Крім того, пацієнтам може бути запропонована терапія афатинібом або доцетакселом з рамуцирумабом або без нього. Якщо імунотерапія другого ряду не вдається, можлива третя терапія доцетакселом або доцетакселом плюс рамуцирумаб або афатиніб.
У пацієнтів з Неплоскоклітинний рак Повинна бути проведена друга терапія рівеньлумабом, пембролізумабом (> 1% PD-L1) або атезолізумабом. Комбіновану терапію, наприклад з доцетакселом та нінтеданібом або доцетакселом та рамуцирумабом, слід проводити пацієнтам, у яких пухлина швидко прогресує після хіміотерапії або не розвивається PD-L1. Вирішуючи, який препарат чи яка комбінація є найкращими, враховується кілька факторів: час рецидиву, статус куріння, стан мутації, супутні захворювання та переносимість терапії першої лінії. Деякі активні інгредієнти також можуть бути використані в інших напрямках терапії - за умови, що пацієнт хоче подальшого лікування та перебуває у відповідному загальному стані.
Набряк:
Esche B., Geiseler J. & Karg O. (Eds.): Пневмологія. Підручник для респіраторних терапевтів. Німецьке товариство пневмології та респіраторної медицини, е. В. Берлін 2016
Онкологічна керівна програма (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): профілактика, діагностика, терапія та догляд за раком легенів, довга версія 0.1, версія консультації, 2017, реєстраційний номер AWMF: 020/007OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Lungenkarzinom.98.0. html (дата звернення: 16 серпня 2017 р.)
Керівництво онкопедії щодо DGHO, рак легенів, дрібноклітинні (SCLC), станом на квітень 2017 р. Https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungkarzinom-kleinzellig-sclc/@@view/html/index.html
Керівництво онкопедії щодо DGHO, рак легенів, недрібноклітинний (SCLC), станом на квітень 2017 р. Https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@view/html/index.html
Пухлини легені та середостіння. Посібник - рекомендації щодо діагностики, терапії та подальшого догляду. Центр пухлин Мюнхен (видавець). 11-е видання, Мюнхен, 2017
Порада експерта
Останнє оновлення вмісту: 04.07.2018