Терапія раку шлунка

Фолькер Кахеле, Ульм, Сандра Хендлер, Аугсбург, Томас Зафферлайн, Галле (Заале) *

шлунка

Рак шлунка (ICD-O: C16) - п’яте та шосте за поширеністю злоякісне новоутворення із частотою 25/100000 у чоловіків та 10/100000 у жінок. У 95% випадків це аденокарцинома. Єдиним принципом лікувальної терапії є хірургічна терапія. Однак хіміотерапія особливо важлива при неоад'ювантній та паліативній терапії. Прогноз залежить від стадії, типу Лорена (кишковий, дифузний, змішаний тип) та типу початкового лікування. 5-річна виживаність при діагностиці на ранній стадії становить 95%, на І стадії від 70 до 80%, на І стадії менше 5%. Терапія аденокарцином шлунку та шлунково-стравохідного з’єднання наведена нижче.
Медикаментозна терапія 2009; 27: 206-10.

Основи

  • Хірургічна терапія є єдиним принципом лікувальної терапії; на стадії 0 (Tis) мукосектомія в центрах (особливо пухлини 2 в/в болюсно (2–5 хв))
    Фолінат кальцію (лейковорин)
    20 мг/м 2 в/в (2 год)

Хіміорадіотерапія
Радіотерапія 45 Гр пухлинної області та 1,8 Гр/день рег. LK

З 28 по 63 день (понад 5 тижнів)

Фторурацил 400 мг/м 2 в/в. Болюс (2-5 хв)
Фолінат кальцію 20 мг/м 2 в/в. (2 год)

У кожному випадку в перші 4 дні та останні 3 дні опромінення

Повторити хіміотерапію з 91 та 119 днів (13 та 17 тижнів)

Фторурацил 425 мг/м 2 в/в. Болюс (2-5 хв)
Фолінат кальцію 20 мг/м 2 в/в. (2 год)

Підготовка:
Фторурацил у вигляді шприца або короткої інфузії у макс. 50 мл NaCl 0,9%

Побічні ефекти 3/4 ступеня: мієлосупресія, лейкоцитопенія (54%!), Діарея/мукозит (33%), інфекції (6%), невропатія, серцево-судинні, метаболічні, печінкові, легеневі побічні ефекти (кожна менше 5%), смерть (1%) !).

Періопераційна неоад’ювантна хіміотерапія - дослідження MAGIC [1]

Три цикли неоад'ювантної хіміотерапії (q 3 тижні)

  • Епірубіцин 50 мг/м 2 день 1
  • Цисплатин 60 мг/м 2 день 1
  • Фторурацил 200 мг/м 2 у вигляді безперервної інфузії 1–21 день
  • OP (3-6 тижнів після закінчення неоад'ювантної терапії)
  • Три цикли ад'ювантної хіміотерапії (від 6 до 12 тижнів після операції)
  • Епірубіцин 50 мг/м 2 день 1
  • Цисплатин 60 мг/м 2 день 1
  • Фторурацил 200 мг/м 2 у вигляді безперервної інфузії 1–21 день

Результати: Дворічна виживаність становила 50% при періопераційній хіміотерапії та 41% лише при операції. Рівень виживання 5 років становив 36% та 23%, а медіана виживання становила відповідно 24 місяці та 20 місяців.

Протоколи лікування паліативної карциноми шлунка

Огляд системної терапії раку шлунка наведено на малюнку 2.

Рис. 2. Системна хіміотерапія раку шлунка (поза дослідженнями)

PLF (цисплатин, фторурацил + фолінова кислота) [4]

Схема терапії узагальнена в таблиці 2, подробиці щодо реалізації на малюнку 3. Кожен препарат вводиться через центральну систему доступу/PORT. Тривалість терапії до:

Табл. 2. Протокол PLF

Хіміотерапія в день

Рис. 3. Виконання хіміотерапії за протоколом PLF

  • Прогресування пухлини або
  • Неприпустима токсичність або
  • Терапію припиняти на прохання пацієнта

Побічні ефекти: нефротоксичність (контроль кліренсу креатиніну.), Нейротоксичність, ототоксичність (аудіограма перед початком терапії та під час курсу), мукозит. Нудота і блювота (особливо при застосуванні цисплатину), діарея, ангінозний біль, коронарні спазми (рідко).

Відкладення терапії у разі: токсичності> ступеня 1 (крім облисіння)

  • 20% для гематотоксичності 3 ступеня
  • 50%, якщо кліренс креатиніну знижується до 50-75% нижнього граничного значення
  • Зупиніть, якщо підвищення рівня креатиніну триває

  • 20% при мукозиті, діареї, синдромі кисті-стопи (HFS) або гематотоксичності 3 ступеня

DCF (доцетаксел, цисплатин, фторурацил) [5]

  • Доцетаксел (Таксотер®) 75 мг/м 2/1 годину 1-го дня
  • Цисплатин 75 мг/м 2/1 годину 1-го дня
  • Фторурацил 750 мг/м 2 протягом 24 годин (безперервна інфузія) в дні 1, 2, 3, 4, 5
  • Повторіть на 22 день
  • Супутній препарат складається з
  • Ондансетрон (наприклад, Зофран®) 8 мг у вигляді короткої інфузії
  • Дексаметазон (наприклад, Фортекортин®) 8 мг у вигляді короткої інфузії
  • Месна 1200 мг у вигляді настою
  • Порт флеш

До і після введення платини, інфузії Осмофундіну® (маніт 15%).

Побічні ефекти: нейтропенія, алопеція, нефротоксичність, нейротоксичність, ототоксичність, мукозит, нудота та блювота, діарея, спазми коронарних судин.

DCF-bw (доцетаксел, цисплатин, фторурацил/фолінова кислота) [11]

  • Потрібна імплантація порту
  • Доцетаксел 40 мг/м 2/1 годину 1-го дня
  • Цисплатин 40 мг/м 2/1 годину на 2 день
  • Фолінова кислота 200 мг/м 2/2 години на 2 день
  • Фторурацил 2000 мг/м 2 протягом 24 годин (безперервна інфузія) на 2, 8 день
  • Повторіть день 15, тиждень 7 перерви
  • Супутній препарат складається з
  • Ондансетрон 8 мг у вигляді короткої інфузії
  • Дексаметазон 8 мг у вигляді короткої інфузії
  • Месна 1200 мг у вигляді настою
  • Порт флеш

До і після введення платини, інфузії Осмофундіну® (маніт 15%).

Побічні ефекти: нейтропенія, алопеція, нефротоксичність, нейротоксичність, ототоксичність, мукозит, нудота та блювота, діарея, спазми коронарних судин.

FOLFIRI (іринотекан, фторурацил + фолінова кислота) [7]

Схема терапії узагальнена в таблиці 3, подробиці щодо реалізації на рисунку 4. Терапія проводиться амбулаторно. Кожне введення ліків здійснюється через центральну систему доступу/PORT. Тривалість терапії до:

Табл. 3. Протокол FOLFIRI

Хіміотерапія в день

Рис. 4. Виконання хіміотерапії за протоколом FOLFIRI

  • Прогресування пухлини або
  • Неприпустима токсичність або
  • Терапію припиняти на прохання пацієнта
  • Побічні ефекти: діарея (іринотекан!), Нудота і блювота, гематотоксичність, мукозит, ангінозний біль, спазми коронарних судом (рідко).
  • Відкладення терапії у разі: токсичності> ступеня 1 (крім облисіння)
  • Модифікація дози:
  • Іринотекан: 20% при діареї або гематотоксичності 3 ступеня
  • Фторурацил: 20% при мукозиті, діареї, синдромі кисті-стопи або гематотоксичності 3 ступеня

EOX (епірубіцин, оксаліплатин, капецитабін) [8]

  • Епірубіцин 50 мг/м 2, в/в. більше 30 хв
  • Оксаліплатин 130 мг/м 2, в/в. більше 2 годин
  • Капецитабін 625 мг/м 2, перорально, 1-0-1 в дні 1-14
  • Повторіть на 21 день

Супутній препарат складається з

  • Гранісетрон (наприклад, Кеватріл®) 1 мг у вигляді короткої інфузії
  • Дексаметазон 8 мг у вигляді короткої інфузії
  • Порт флеш

Оксаліплатин не можна поєднувати з інфузіями, що містять хлорид.

Оксаліплатин: нудота, сенсорна полінейропатія (гостра та кумулятивна)

Капецитабін: діарея, синдром кисті-стопи

ЕЛП (етопозид, фторурацил + фолінова кислота) [12]

  • Фолінова кислота 300 мг/м 2 в/в/10 хв на 1, 2, 3 дні
  • Етопозид 120 мг/м 2 в/в/год на 1, 2, 3 дні
  • Фторурацил 500 мг/м 2 в/в/10 хв на 1, 2, 3 дні
  • Повторення: день 22; Тривалість терапії: 6 циклів

Нудота, мукозит, діарея, помірна мієлосупресія, серцево-судинні події (стенокардія; падіння артеріального тиску, якщо інфузія етопозиду занадто швидка)

Зверніть увагу на порядок цитостатиків:

1. фолінова кислота, 2. етопозид, 3. фторурацил

Антимемез: метоклопрамід внутрішньовенно, можливо антагоніст серотоніну внутрішньовенно.

У разі лейкоцитів зменшуйте 2/день.

При мукозиті 2-го ступеня ВООЗ (= можлива еритема, виразки, тверда їжа) та/або діареї 2-го ступеня ВООЗ (= терпимий, але> 2 дні) продовжуйте інтервал лікування до повного зменшення симптомів, потім дозу фторурацилу до 450 мг/м 2/добу.

Протокол терапії карциноми шлунка, асциту/внутрішньочеревно

Мітоксантрон (Novantron®) внутрішньочеревно [13]

  • По можливості провести повне дренування асциту, при необхідності із заміною альбуміну
  • Митоксантрон 20 мг/м 2 у 250 мл NaCl 0,9% протягом 15 хв внутрішньочеревно через тимчасовий доступ, при необхідності додатковий NaCl 0,9% (загальний об'єм внутрішньочеревного розподілу повинен становити 2 л)
  • Мобілізація або чергування положення
  • Супровідна терапія диклофенаком, наприклад Voltaren® Resinat 1–0–1
  • Повторення: день 22; Тривалість терапії: не більше 3 циклів

Побічні ефекти: нейтропенія через 10-14 днів, іноді подразнення очеревини, рідко нудота, дуже рідко ілеус/субілеус.

література

1. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Періопераційна хіміотерапія порівняно з хірургічним втручанням для резектабельного шлунково-стравохідного раку N Engl J Med 2006; 355: 11-20.

2. MacDonald JS, Smalley SR, Benedetti J, Hundahl SA та ін. Хіміопроменева терапія після операції порівняно з однією хірургічною операцією при аденокарциномі шлунка або шлунково-стравохідного з’єднання. N Engl J Med 2001; 345: 725-30.

3. Kollmannsberger C, Budach W, Stahl M, et al. Ад'ювантна хіміопроменева терапія з використанням 5-фторурацилу/фолієвої кислоти/цисплатації з або без паклітакселу та опромінення у пацієнтів із повністю резекованим раком шлунка високого ризику: два спільних дослідження II фази AIO/ARO/ACO. Енн Онкол 2005; 16: 1326-33.

4. Lutz MP, Wilke H, Wagener DJ, Vanhoefer U та ін. Щотижневі інфузійні високі дози фторурацилу (HD-FU), HD-FU плюс фолієва кислота (HD-FU/FA) або HD-FU/FA плюс цисплатин у двотижневих клініках при запущеному раку шлунка: рандомізоване дослідження II фази 40953 Європейської організації з Дослідження та лікування онкологічної групи раку та Arbeitsgemeinschaft Internistische Oncologie. J Clin Oncol 2007; 25: 2580-5.

5. Ван Кутсем Е, Мойсеєнко В.М., Тюландін С., Меджліс А та ін. Дослідження фази III доцетакселу та цисплатину плюс фторурацил у порівнянні з цисплатином та фторурацилом як терапія першої лінії при запущеному раку шлунка: Доповідь дослідницької групи V325. J Clin Oncol 2006; 24: 4991-7.

6. Roth AD, Fazio N, Stupp R, et al. Доцетаксел, цисплатин і фторурацил; доцетаксел та цисплатин; епірубіцин, цисплатин та фторурацил як системне лікування запущеної карциноми шлунка: рандомізоване дослідження II фази Швейцарської групи клінічних досліджень раку. J Clin Oncol 2007; 25: 3217-23.

7. Подяка М., Залускі Дж., Бароне С та ін. Рандомізоване дослідження фази III, в якому порівнювали іринотекан у поєднанні з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою та цисплатином у поєднанні з 5-фторурацилом у хворих на наївну хіміотерапію з розвиненою аденокарциномою шлунка або стравохідно-шлункового зв’язку. Енн Онкол 2008; 19: 1450-7.

8. Каннінгем Д, Старлінг Н, Рао С та ін. Капецитабін та оксаліплація при запущеному раку стравоходу. N Engl J Med 2008; 358: 36-46.

9. Louvet C, André T, Tigaud JM, Gamelin E, et al. Дослідження фази II оксаліплатину, фторурацилу та фолінової кислоти у хворих на рак шлунка, що мають місцевий розвиток або метастатичний рак. J Clin Oncol 2002; 20: 4543-8.

10. Кім Д.Ю., Кім Дж.Х., Лі С-Х, Кім Т.Ю. та ін. Дослідження фази II оксаліплатину, 5-фторурацилу та лейковорину у пацієнтів, які раніше отримували платину з розвиненим раком шлунка. Енн Онкол 2003; 14: 383-7.

11. Lorenzen S, Hentrich M, Haberl C, Heinemann V, et al. Доцетаксел з розділеними дозами, цисплатин та лейковорин/фторурацил як терапія першої лінії при запущеному раку шлунка та аденокарциномі шлунково-стравохідного з’єднання: результати дослідження ІІ фази. Енн Онкол 2007; 18: 1673-9.

12. Wilke H, Preusser P, Fink U, et al. Високі дози фолінової кислоти/етопозиду/5-фторурацилу при запущеному раку шлунка - дослідження фази II у пацієнтів літнього віку або пацієнтів із серцевим ризиком. Invest New Drugs 1990; 8: 65-70.

13. Nagel JD, Varossieau FJ, Dubbelman R, et al. Клінічна фармакокінетика мітоксантрону після внутрішньочеревного введення. Рак Chemother Pharmacol 1992; 29: 480-4.

14. Подальші оглядові статті у “Der Onkologe”, видання за червень 2005 р

* Передрук з "Шлунково-кишкової онкології - сучасна діагностика та терапія", під редакцією Томаса Зафферлейна, Фолькера Кехеле, Гетца фон Віхерта та Гвідо Адлера. Штутгарт: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Штутгарт, 2009: 20–34.

Професор доктор Томас Сеуферлейн, Університетська лікарня Галле (Заале), Клініка внутрішніх хвороб I, Ернст-Грубе-Штрассе 40, 06120 Галле (Заале), електронна пошта: [email protected] Dr. мед. Сандра Хендлер, клініка Аугсбурга, III. Медична клініка, Stenglinstraße 2, 86156 Augsburg Dr. мед. Volker Kächele, Magirushof 23, 89077 Ulm

Терапія раку шлунка

З захворюваністю 25/100000 у чоловіків та 10/100000 у жінок рак шлунка (ICD-O: C16) є п’ятим чи шостим за злоякісністю. У 95% він представляється як аденокарцинома. Хірургічна терапія - єдиний лікувальний принцип. Хіміотерапія займає своє місце в неоад’ювантній та паліативній терапії. Прогноз залежить від стадії, від типу Лорена (кишковий, дифузний, змішаний), від початкової терапії. П’ятирічна виживаність становить 95%, якщо діагноз ставлять на ранній стадії; на I стадії 5-річна виживаність становить від 70 до 80%, на IV стадії менше 5%. Узагальнено терапію аденокарцином шлунка та шлунково-стравохідної області.

Ключові слова: рак шлунка, аденокарцинома, хірургічна терапія, хіміотерапія