Тютюн, коноплі та печінка; FMC-HGE
Вступ
Вплив факторів зовнішнього середовища під час хронічних захворювань печінки вивчався нерівномірно. Дійсно, хоча шкідлива роль алкоголю широко встановлена, будь то збудником або фактором супутньої захворюваності, можливий вплив куріння або вживання конопелі довгий час залишається невизначеним, навіть незважаючи на те, що споживання цих речовин широко поширене. Так, серед дорослих у віці 18-75 років 29% опитаних є щоденними курцями, проте із помітним зменшенням поширеності з віком [1]. Якщо поширеність куріння зменшується з послідовними урядовими заходами, введеними з моменту прийняття закону Евіна, це не стосується конопель, вживання якої зростає у Франції, як і в решті Європи, де поширеність звичайних споживачів сягає 6,3 % від 18 до 25 років та 1,3% від 18 до 44 років [2].
Зараз все більше досліджень свідчить про те, що тютюн та конопля є факторами супутньої захворюваності, які слід враховувати при загальному лікуванні пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки. Ця робота буде описана після короткого нагадування про патофізіологію фіброгенезу при хронічних захворюваннях печінки.
Механізми фіброгенезу при хронічних захворюваннях печінки
Фіброгенез печінки характеризується накопиченням позаклітинного матриксу зміненого складу в паренхімі печінки, який поступово порушує архітектуру часточки [3]. Це результат процесу перебільшеного загоєння тканин, який пов'язує збільшення синтезу компонентів матриці та порушення нормальних механізмів деградації цих молекул. Фіброгенез виникає у відповідь на хронічний напад на печінку, як правило, в основі некротико-запальної активності, яка переважно впливає на гепатоцити (алкоголь, вірус, дисметаболічний синдром), а також жовчні клітини (первинний біліарний цироз, склерозуючий холангіт). Зоряні клітини печінки та міофібробласти портальних просторів відіграють вирішальну роль у цьому явищі. Під дією цитокінів, що виробляються клітинами запальної реакції, ці клітини проходять процес фенотипічного перетворення в міофібробласти, що характеризується, зокрема, підвищеними мітогенними властивостями, що призводить до їх накопичення в зонах некрозу, а також продукування білків складають фіброз і молекули, що блокують деградацію цього фіброзу [3].
Тютюн і печінка
»Вплив на фіброз
Існує багато аргументів на користь профіброгенної ролі тютюну в різних органах. Таким чином, окрім загальновідомого впливу на атеросклероз, було продемонстровано значну залежність між курінням і прогресуванням фіброзу при нефроангіосклерозі [4].
Вплив тютюну на фіброгенез також щойно було підкреслено під час первинного біліарного цирозу [10] в ретроспективному дослідженні у 2 незалежних когортах пацієнтів, що показало відносний ризик розвитку 13,3 розвитку фіброзу у пацієнтів.
Підсумовуючи, хоча ці дослідження викликають методологічну критику, зокрема через їх часто ретроспективний характер, результати, як правило, є збіжними і свідчать про те, що тютюн прискорює еволюцію фіброзу при хронічному гепатиті С та первинному біліарному цирозі. Залучені механізми, переважно непрямий провоспалювальний та/або безпосередній вплив на фіброгенез, залишаються невизначеними. Серед досліджуваних гіпотез - збільшення виробництва прозапальних цитокінів [11], вплив окисного стресу, спричиненого тютюном [12], або роль інсулінорезистентності, що визначається вживанням тютюну [13]. Також залишається визначити, чи є цей згубний вплив тютюну загальним для всіх хронічних захворювань печінки.
»Вплив на канцерогенез печінки
Роль тютюну в канцерогенезі добре відома для багатьох пухлин. Когортні або контрольні дослідження показують, що вживання тютюну також є незалежним предиктором гепато-клітинної карциноми, особливо у хворих на хронічні вірусні захворювання печінки, з відносним ризиком розвитку ГЦК від курців від 1,5 до 7 [14-17]. Цей ефект може бути пов'язаний, зокрема, з накопиченням в печінці аддуктів 4-амінобіфенілу, канцерогену, що міститься в сигаретному димі [18].
Коноплі та печінка
»Ендоканабіноїдна система
Каннабіс (марихуана, Cannabis sativa) чинить численні біологічні ефекти завдяки понад 60 каннабіноїдам, серед яких len9 - тетрагідроканабінол (THC) є лідером. Ці сполуки діють через 2 рецептори, CB1 і CB2, виявлені десять років тому. Пізніші дослідження виявили ендогенні ліганди цих рецепторів, які утворюють сімейство ендоканабіноїдів [19].
Рецептор CB1, в основному експресується в центральній нервовій системі, відповідає за психотропні ефекти конопель. Він також надає знеболюючу, протиблювотну та орексигенну дію, що призвело до затвердження синтетичного похідного ТГК, дронабінолу (Marinol®) при лікуванні хіміо-викликаної блювоти та анорексії на стадії СНІДу, а також екстракту конопель. Sativa L. (Sativex®) як знеболюючий засіб при розсіяному склерозі. Рецептор CB2, в основному експресується в клітинах імунної системи, має імуномодулюючу та протизапальну дію [19].
Останні роботи показують, що ці рецептори експресуються в більшості тканин і беруть участь у великій кількості фізіопатологічних процесів, тим самим відкриваючи шлях до нових терапевтичних підходів. Таким чином, римонабант, селективний антагоніст CB1, щойно отримав позитивну думку від Європейського агентства з лікарських засобів щодо лікування надмірної ваги та серцево-метаболічного синдрому.
Вплив конопель на фіброгенез печінки
Нещодавно ми показали, що експресія рецепторів CB1 та CB2 дуже сильно підвищується в цирозі печінки, зокрема у фіброгенних клітинах (печінкові міофібробласти) [20, 21]. Ці спостереження спонукали нас дослідити роль ендоканабіноїдної системи у фіброгенезі печінки.
Спочатку ми досліджували селективний вплив рецепторів CB1 та CB2 у двох експериментальних дослідженнях на мишах. Ми показали, що генетична активація рецептора CB1 або введення римонабанту зменшує прогресування фіброзу в 3 експериментальних моделях, зменшуючи накопичення печінкових міофібробластів, викликане хронічним ураженням печінки [21]. Ці результати демонструють профіброгенний ефект CB1 під час фіброгенезу печінки. І навпаки, дослідження функції рецептора CB2 показало, що цей рецептор надає антифіброгенну дію, пов’язану зі стимуляцією апоптозу печінкових міофібробластів [20].
Ми також вивчали вплив вживання конопель на ступінь тяжкості фіброзу у когорти пацієнтів із хронічним гепатитом С [22]. У це дослідження було включено двісті сімдесят послідовних пацієнтів з гепатитом С, які не лікувались та фіксовано тривалий час. Стандартизована анкета дозволила оцінити споживання алкоголю, тютюну та конопель протягом періоду дії вірусу. Пацієнтів класифікували за трьома групами на основі вживання конопель, некурящих (51%), випадкових курців (менше одного суглоба/день) 17%) і щоденних курців (≥ 1 суглоба/день). Фіброз оцінювали за допомогою 5-стадійного балу Metavir. Були використані дві кінцеві точки: швидкість прогресування фіброзу, визначена співвідношенням між стадією фіброзу та передбачуваною тривалістю захворювання, та тяжкість фіброзу (F ≥ 3). При багатофакторному аналізі щоденне вживання конопель було незалежним предиктором тяжкого фіброзу або швидкої швидкості прогресування фіброзу. Нещодавнє американське дослідження підтверджує ці спостереження [23].
Ці результати узгоджуються з експериментальними даними, що демонструють профіброгенні властивості рецептора CB1, і повинні спонукати пацієнтів, інфікованих вірусом С, утримуватися від регулярного вживання конопель. Вся ця робота відкриває нові терапевтичні перспективи та запрошує оцінити антифіброзний ефект римонабанту при хронічних захворюваннях печінки.
Французька асоціація
з Безперервна медична освіта
в Гепато-гастро-ентерологія