Токсичність метформіну для або проти обмеження його протипоказань медичний огляд
резюме
Діабет 2 типу, справжня глобальна епідемія, є основною проблемою систем охорони здоров’я у всьому світі. Одностайність керівних принципів щодо первинного лікування метформіном була предметом досліджень, спрямованих на демонстрацію його переваг, а також побічних ефектів, найсерйознішим з яких є молочний ацидоз, рідкісний, але пов'язаний з високим рівнем смертності. Це тісно пов’язано з гострими або хронічними патологіями, для яких діабетики перебувають у групі ризику, які зменшують перфузію тканин, активізуючи тим самим анаеробний метаболізм, що виробляє лактати. Незважаючи на сприятливий вплив метформіну та поточні суперечки щодо його причинної відповідальності за лактоацидоз, важливо зберігати пильність щодо цього серйозного ускладнення, дотримуючись протипоказань до його застосування, на сьогоднішній день без змін.
Вступ/історія
Galega officinalis (малюнок 1) - рослина, яка вже застосовувалася в Стародавньому Єгипті та середньовічній Європі для лікування діабету. Його діюча речовина, галегін, похідне гуаніду, 1 є основою перших протималярійних засобів. Ця рослина дала змогу виробляти друге похідне гуанідів у 1950-х роках - фенформін, який був вилучений з ринку в 1977 році через високий рівень лактатного ацидозу. Метформін, єдиний на сьогоднішній день на ринку бігуанід, це, за відсутності протипоказань, пероральне лікування при діабеті типу 2. Його слід розпочинати за допомогою гігієнічно-дієтичних заходів під час діагностики відповідно до консенсусу 2006 року від Американська асоціація діабету та Європейська асоціація з вивчення діабету, оновлена 2009 р. 2,3
Властивості метформіну
Фармакологічні властивості та механізм дії
В основному, всмоктуючись із верхньої частини тонкої кишки, через шість годин після прийому метформін має період напіввиведення п’ять годин. Це неметаболізована молекула, яка виводиться у незміненому вигляді з сечею під дією активної канальцевої секреції і тому може накопичуватися при нирковій недостатності. Основним його ефектом (рис. 2) є печінкове зниження синтезу глюкози шляхом інгібування глікогенолізу та глюконеогенезу та зменшення субстратів останнього, вторинного до антиліполітичного ефекту. Він знижує рівень цукру в крові після їжі за рахунок збільшення внутрішньоклітинного проникнення глюкози в м’язи та уповільнення її кишкового всмоктування.
Сприятливий вплив метформіну
У діабетиків 2 типу метформін сприятливо впливає на стабілізацію ваги, ліпідний обмін 4 та зменшення макросудинних ускладнень (ішемічний інсульт та інфаркт міокарда). 5 Дуже низький ризик гіпоглікемії, який відрізняє її від інших пероральних антидіабетиків, почасти можна пояснити кишковим катаболізмом глюкози, що продукує лактат. Потім це метаболізується в печінці як субстрат для глюконеогенезу. 6
Він також діє на компоненти метаболічного синдрому, щоб зменшити інсулінорезистентність, отже, його потенційний сприятливий ефект при синдромі полікістозу яєчників. 7 В даний час він є предметом онкологічних досліджень, щоб продемонструвати його вплив на зменшення ризику раку та смертності від раку передміхурової залози, молочної залози, підшлункової залози та печінки. 8
Побічні ефекти метформіну
Його побічні ефекти, в першу чергу, шлунково-кишкові (металевий присмак у роті, анорексія, нудота, дискомфорт у животі, діарея), які можна запобігти поступовим збільшенням доз на початку лікування та оборотними після припинення лікування. У 30% пацієнтів він зменшує всмоктування клубової кістки вітаміну В12, але лише знижує рівень його сироватки у 5-10% пацієнтів. 9 Повідомлялося про поодинокі випадки лейкопенії, тромбоцитопенії, гемолітичної анемії, гепатиту, а також дуже рідкісних шкірних реакцій, які підлягають обороту після припинення лікування.
Гостре отруєння метформіном
При гострій передозуванні поширеним є лактоацидоз, асоційований з метформіном (ALAM). 10 За оцінками токсикологічних центрів Німеччини рівень захворюваності становить 12,8%. 11 Оскільки метформін не збільшує секрецію інсуліну, гіпоглікемія рідкісна і, швидше за все, пов’язана із одночасним вживанням інших пероральних препаратів від діабету. 10 Повідомляється про кілька випадків гіперглікемії, але вони зустрічаються ще рідше і пояснюються самим діабетом або гострим панкреатитом. 12 У випадку доз понад 5000 мг клінічний результат несприятливий. У дітей прийом доз нижче 1700 мг не пов’язаний із серйозними токсичними ефектами. 14 Для підтвердження діагнозу, оцінки прогнозу отруєння та контролю ефективності лікування слід вимірювати рівень метформіну в сироватці крові, плазмі крові або крові. При терапевтичному дозуванні ця норма становить від 1 до 4 мг/л. Він підвищується від 40 до 120 мг/л при гострій передозуванні та від 80 до 200 мг/дл при смертельній передозуванні. 15
Лактоацидоз, пов’язаний з метформіном
Визначення та прогноз
ALAM, найсерйозніший побічний ефект метформіну, що визначається як артеріальний рН 5 ммоль/л, не викликає специфічних клінічних ознак (м'язові судоми, розлади травлення, біль у животі, тахіпное, астенія та низький кров'яний тиск).
Незважаючи на рідкість, ALAM при гострих або хронічних отруєннях метформіном пов’язаний із 45% смертності за відсутності раннього лікування. 16 Цей рівень не пов’язаний з рівнем лактату або плазмовою концентрацією метформіну. Це залежить від супутніх захворювань пацієнтів 17 та наявності підвищеного протромбінового часу при печінковій недостатності. 18
Патофізіологія
За відсутності тканинної гіпоперфузії метформін відповідає за дискретне підвищення лактату типу В після їжі (17 Це пояснюється пригніченням піруватдегідрогенази метформіном, індукуючи зменшення аеробного метаболізму пірувату (рис. 2). Збільшення пірувату призводить до активації метаболізму анаеробного пірувату під дією лактатдегідрогенази (ЛДГ) та вироблення лактату.Крім того, метформін зменшує використання лактату для печінкового глюконеогенезу.
Фактори, схильні до лактоацидозу, пов'язані з метформіном та протипоказання до метформіну
Сприятливі фактори (табл. 1) зводяться до будь-якої гострої або хронічної ситуації, що спричиняє гіпоперфузію тканин. Основні з них - порушення функції нирок (жінки: креатинін> 124 мкмоль/л або> 1,4 мг/дл; чоловіки: креатинін> 133 мкмоль/л або> 1,5 мг/дл або у обох статей: швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) 19 захворювання печінки, гостре або хронічне зловживання алкоголем, дихальна недостатність, декомпенсована серцева недостатність, недавній інфаркт міокарда, діабетичний кетоацидоз, особиста історія молочнокислого ацидозу будь-якого походження, дегідратація, інфекції, шок та використання йодованих контрастних речовин.
Фактори, схильні до токсичності метформіну
Лікування лактатного ацидозу, пов’язаного з метформіном
Як і всі молочнокислий ацидоз, ALAM часто є проявом недостатності кровообігу з тканинною аноксією, а лікування - причиною причинної патології. Навіть при гострій передозуванні метформіну в більшості випадків це пов’язано з важкою гострою нирковою недостатністю. Постійне позаниркове очищення бікарбонатним буфером - це перша лінія лікування. 22 Це має дві цілі: замінити часто наявну ниркову недостатність і дозволити елімінацію метформіну. Це покращує прогноз у найважчих випадках, якщо його розпочати рано. 23 Решта лікування є симптоматичним (гідратація та вазопресори, якщо це необхідно).
Міжнародні рекомендації щодо застосування метформіну в клінічній практиці
Ниркова недостатність
Оскільки метформін виводиться нирками, перед початком лікування слід виміряти кліренс креатиніну. При хронічній нирковій недостатності Національний інститут охорони здоров’я та клінічної досконалості (NICE) рекомендує коригувати дозу функції нирок згідно з наступним графіком 24,25 (Таблиця 2):
DFG 100 мл або внутрішньоартеріальне введення: призупиніть його протягом 48 годин після обстеження. При порушенні функції нирок: • Призупиніть лікування за 48 годин до і за 48 годин після обстеження та перевірте функцію нирок перед відновленням. Періоперативно призупиніть лікування за 48 годин до і через 48 годин після операції та відновіть її після відновлення перорального годування, якщо функція нирок залишається нормальною. У разі госпіталізації Призупиніть лікування протягом усього періоду перебування У разі діабетичної декомпенсації Призупиніть лікування у гострій фазі У разі перебування в реанімації Призупиніть лікування та замінити його підшкірним або внутрішньовенним інсуліном
Йодовані контрастні речовини
Перед коронарною ангіограмою Американський коледж кардіологів рекомендує припинити метформін, який можна відновити не раніше ніж через 48 годин після іспиту, після перевірки функції нирок. 26 Рекомендації Королівського коледжу рентгенологів дещо відрізняються (таблиця 2):
нормальна робота нирок і:
доза контрастного продукту 100 мл або внутрішньоартеріальне введення: припинити лікування на 48 годин після обстеження.
Аномальна робота нирок: припиніть метформін за 48 годин до і через 48 годин після тесту та перевірте функцію нирок, перш ніж відновити його.
Госпіталізація
Періодично, навіть за відсутності досліджень, які показали несприятливі наслідки продовження метформіну, 27 звичайною практикою є призупинення його застосування за 48 годин до та через 48 годин після будь-якої операції та відновлення після відновлення метформіну. Пероральна дієта, якщо функція нирок залишається нормальний 28 (Таблиця 2).
Американська діабетична асоціація рекомендує в стандартах медичної допомоги при діабеті-2011 призупинити її для госпіталізації, хірургічного втручання або декомпенсації діабету. Під час перебування у відділенні інтенсивної терапії рекомендується введення підшкірного або внутрішньовенного інсуліну (табл. 2).
Суперечливий
Нещодавно суперечка щодо існування ALAM була підкреслена кількома дослідженнями, 29 включаючи систематичний огляд літератури 30, які не виявили різниці щодо частоти лактатного ацидозу у діабетиків, незалежно від того, лікувались вони метформіном чи ні. Лактоацидоз може бути пов'язаний із самим діабетом, із частотою близько 10 на 100 000 пацієнтів/рік. 31 З огляду на переваги метформіну для діабетиків з нирковою та/або серцевою недостатністю, 32 деякі експерти вважають, що нинішні рекомендації завищують його відповідальність за розвиток лактоацидозу. 33 Тому вони пропонують переглянути його протипоказання. 29 Деякі з них навіть вважають, що ALAM має кращий прогноз, ніж лактатний ацидоз з інших джерел. 34
Інші експерти ставлять під сумнів якість фармаконагляду щодо випадків ALAM, про які повідомляли між 1995 і 2010 рр. 35 Насправді частота розвитку ALAM не зросла, незважаючи на все більше використання метформіну та недотримання його протипоказань майже у 25% випадків. 36
Висновок
Незважаючи на низький рівень захворюваності, ALAM залишається проблемою для будь-якого пацієнта, який приймає метформін. З одного боку, через смертність, пов'язану з нею, 16 а з іншого боку, через збільшення рівня захворюваності у зв'язку з гострими патологіями, що призводять до госпіталізації чи ні.
Первинна профілактика заснована на дотриманні протипоказань лікарями первинної медичної допомоги, навчанні пацієнтів щодо того, що робити у разі зневоднення, та пильності щодо подальшого розвитку схильних факторів до ALAM.
ALAM часто є проявом недостатності кровообігу з тканинною аноксією. Управління здійснюється за допомогою причинної патології. Пов’язане в більшості випадків з важкою гострою нирковою недостатністю, безперервне очищення наднирків бікарбонатним буфером є першою лінією лікування. 22 Це покращує прогноз у найважчих випадках, якщо його розпочати рано. 23 Решта лікування є симптоматичним.
Автори не заявили про конфлікт інтересів стосовно цієї статті.
Практичні наслідки
> Метформін, основне пероральне лікування діабету 2 типу, має багато корисних ефектів, включаючи стабілізацію ваги, поліпшення ліпідного обміну, зменшення макросудинних ускладнень (ішемічний інсульт та інфаркт міокарда), зниження інсулінорезистентності та, можливо, зниження ризику раку
> При гострому передозуванні метформіну лактатний ацидоз, асоційований з метформіном (ALAM), часто зустрічається з частотою 12,8% та негативним клінічним результатом у разі доз більше 5000 мг
> ALAM у більшості випадків асоціюється з важкою гострою нирковою недостатністю, отже, суттєва роль безперервного позапочечного очищення бікарбонатним буфером, який покращує прогноз, якщо його розпочати рано. Решта лікування симптоматичне (гідратація та вазопресори, якщо це необхідно)
> Незважаючи на суперечки щодо причинної ролі метформіну в ALAM, слід дотримуватися його протипоказань, які на даний момент залишаються незмінними.
Бібліографія
Анотація
Діабет 2 типу, всесвітня епідемія, є основною проблемою систем охорони здоров’я у всьому світі. Рекомендація щодо його раннього лікування метформіном у більшості рекомендацій зробила метформін об’єктом багаторазових досліджень, щоб продемонструвати його переваги, але, що більш важливо, побічні ефекти, серед яких найбільш серйозним є лактоацидоз. Останнє трапляється рідко, але відповідає за високі показники смертності і тісно пов’язане з гострими та хронічними станами, до яких схильні діабетики. Ці умови зменшують перфузію тканин і активують анаеробний метаболізм, виробляючи лактат. Незважаючи на сприятливий вплив метформіну та суперечки щодо його причинної ролі, ми повинні залишатися пильними щодо цього серйозного ускладнення, дотримуючись протипоказань щодо його використання, поки що незмінними.