Трикафта, перше лікування, призначене для 90% пацієнтів з муковісцидозом, схвалене FDA
FDA схвалила комбінацію елексакафтор/івакафтор/тезакафтор, перша терапія, призначена для пацієнтів старше 12 років із муковісцидозом, які мають принаймні одну мутацію F508del, що вражає приблизно 90% пацієнтів. До цього часу у підлітків з муковісцидозом не було іншої терапевтичної можливості. FDA прийняла це рішення на 5 місяців раніше передбачуваної дати для швидкого затвердження (березень 2020 р.).
Трікафта отримала статус пріоритету (Огляд пріоритетів) та інноваційна медицина (Проривна терапія) і вступив у прискорену процедуру затвердження (Швидкий шлях), три програми, що розширюють доступ до терапії, вважають справжніми змінами парадигми. Трікафта також вважається наркотиком-сиротою (Orphan Designation), ставши таким чином одним з небагатьох препаратів, які отримали користь від 4 механізмів агентства США.
Понад 2000 мутацій пов'язано з геном CFTR, серед яких F508del є найбільш поширеним. Більшість доступних на сьогодні терапій були спрямовані на обмежену кількість пацієнтів з муковісцидозом.
Два клінічних випробування 3 фази в Програма AURORA оцінювали ефективність терапевтичної комбінації:
- 403 пацієнти з мутацією F508del та іншою мутацією, яка спричиняє або відсутність білка CFTR, або вироблення аномального білка, пов'язану з неефективністю монотерапії івакафтором або тезакафтором/івакафтором
- 107 пацієнтів з двома однаковими мутаціями F508del.
Результати обох досліджень свідчать про те, що Трікафта покращує роботу легенів. Лікування посилилось максимальний об’єм видиху в секунду (параметр, що оцінює прогресування муковісцидозу) майже на 14% у першому дослідженні і на 10% у другій. Пацієнти також мали нижчі річні показники загострення та мали позитивний вплив на індекс маси тіла порівняно з плацебо.
Дані свідчать про збільшення тривалості життя пацієнтів з муковісцидозом. Доктор Елліот Дасенбрук, Респіраторний інститут, клініка Клівленда, штат Огайо, пояснив:
"Результат також залежить від того, коли проводиться терапія. Для 12-річної дитини цей препарат може спричинити нормальну тривалість життя. Це насправді надія. Навіть для дорослих із більш запущеною стадією хвороби лікування продовжує виживання ".
Профіль безпеки був однаковим у всіх аналізованих підгрупах. Найпоширеніші побічні ефекти включають респіраторні інфекції, головний біль, підвищення ферментів печінки, висип.
Як проявляється муковісцидоз?
Муковісцидоз викликаний мутацією рівня Ген CFTR (трансмембранний регулятор провідності муковісцидозу), кодування трансмембранного хлорного каналу в клітинах екзокринних залоз, клітинах, що продукують слиз, травних ферментах або слині. Дихальна система і шлунково-кишкового тракту найчастіше беруть участь, але з часом уражаються кілька органів, що призводить до ускладнень, що загрожують життю.
Іонічні канали - це структури, роль яких полягає у забезпеченні руху атомів або молекул, що мають електричний заряд. Щоб вийти з клітини, іони хлору проходять через цей спеціальний канал, представлений білком CFTR. Транспорт іонів хлору дозволяє контролювати потік води в тканинах, що необхідно для забезпечення нормальної консистенції слизу. Слиз - речовина, яка захищає та змащує дихальні шляхи, травну систему, репродуктивну систему та інші органи та тканини.
Іони хлору залучають воду на поверхню клітини, що дозволяє інфузоріям рухатися по клітинах. дихальних шляхів. Цей рух також викликає виведення слизу. Коли білок CFTR відсутній або не функціонує, хлор залишається в клітці. Без руху іонів хлору вода не може потрапити на поверхню клітини, а слиз перекриває дихальні шляхи.
Джерело фото - Science Direct
Визначають мутації білка скупчення в’язкого слизу в дихальних шляхах і закупорка, що призводить до важких респіраторних інфекцій. Інфільтрація запальними клітинами також активує механізми, за допомогою яких відбувається руйнування тканин.
У шлунково-кишковому тракті відбувається пошкодження протоки підшлункової залози та ель жовчний міхур що перешкоджає надходженню жовчі та ферментів у дванадцятипалу кишку та призводить до порушень засвоєння поживних речовин. Це також з'являється, гідроелектролітичний дисбаланс через втрату натрію через потовиділення, що призводить до зневоднення, аритмій, втоми.
Потрійна терапія, затверджена FDA, є частиною цієї категорії Модулятори CFTR.
Є принаймні 5 класів мутацій, пов'язаних із захворюванням і понад 1900 ідентифікованих мутацій. Мутації класів I і II викликають порушення вироблення білка і супроводжуються порушеннями у перенесенні білків CFTR на клітинну поверхню. У разі мутацій класів III та IV білок, що досягає клітинної поверхні, має нормальний розмір, але є дефекти активності іонних каналів. Мутації класу V впливають на експресію поверхні.
Івакафтор було першим лікуванням, яке було ефективним у клінічних випробуваннях та підвищило активність білка CFTR, покращивши ОФВ1, ІМТ та якість життя пацієнтів. Він був затверджений у січні 2012 року. Препарат пригнічує мутацію, яка спостерігається у 5% випадків МВ. Івакафтор збільшує потік іонів через активований хлорний канал на поверхні клітини і вважається а Підсилювач CFTR.
Елексакафтор і тезакафтор - це молекули, які «коригують» білок CFTR, щоб він міг досягти належного місця на поверхні клітини. Івакафтор дозволяє відкрити хлорний канал та полегшує проходження хлору та натрію.
9 із 10 пацієнтів із муковісцидозом можуть отримати користь від лікування
"Це схвалення знаменує історичний момент, коли нове лікування стає доступним для більшості хворих на муковісцидоз, включаючи підлітків, які раніше не мали вибору". Нед Шарплесс, Комісар FDA
В даний час Trikafta очікує на оцінку Європейським агентством з лікарських засобів, а компанія-виробник тестує ефективність терапії у педіатричних пацієнтів віком від 6 до 8 років.