Триптофан та дерегуляція метаболізму, нове питання для охорони здоров’я, ліків та наук
Еллісон Агус 1 і Гаррі Сокол 1, 2 *
1 Institut Micalis, INRA, AgroParisTech, Університет Париж-Сакла, Домен де Вільвер, 78352 Жуї-ан-Хосас, Франція.
2 Університет Сорбони, Інсерм, Дослідницький центр Сент-Антуана, CRSA, AP-HP, лікарня Сент-Антуан, відділення гастроентерології, F-75012 Париж, Франція.
Кишкова мікробіота - новий шлях до участі в метаболічному синдромі
Метаболічний синдром відноситься до співіснування кількох відхилень, які зазвичай призводять до ожиріння, резистентності до інсуліну, непереносимості глюкози та гіперліпідемії, що значно збільшує ризик серцево-судинних захворювань. Причинна роль мікробіоти кишечника у розвитку метаболічного синдрому вже визнана. Дійсно, як і інші патології, такі як хронічні запальні захворювання кишечника, метаболічний синдром характеризується дисбалансом мікробіоти кишечника, званим дисбіозом, що відповідає виснаженню біорізноманіття та збільшенню деяких видів бактерій за рахунок інших [1-3 ]. У нашому шлунково-кишковому тракті мешкає не менше 10 13 - 10 14 мікроорганізмів, що входять до складу нашої мікробіоти кишечника, які беруть участь у великій кількості фізіологічних функцій, важливих для організму, включаючи травну, метаболічну, імунну та неврологічну [4, 5] (→).
(→) Див. Синтез В. Габоро-Рутіау та Н. Серфа-Бенсуссана, РС n ° 11, листопад 2016 року, сторінка 961
Більшість ферментативних метаболітів, що виробляються мікробіотою кишечника, використовуються господарем, і хоча багато з цих метаболітів корисні для їх здоров’я, деякі можуть бути шкідливими [6]. Тому будь-які порушення балансу травної екосистеми можуть мати наслідки, які можуть призвести до патологічного стану [7] (→).
(→) Див. Тематичний випуск Мікробіота, РС n ° 11, листопад 2016 року
Різні роботи нашої команди показали, що велика кількість метаболітів бере участь у складному діалозі між кишковою мікробіотою та порушенням обміну речовин, зокрема з ключовою роллю в метаболізмі триптофану [8]. Ця незамінна амінокислота, попередник багатьох метаболітів, є вирішальним фактором, що бере участь у різних сигнальних шляхах в організмі, починаючи від кишечника та мозку [9].
Метаболізм триптофану: 3 основні шляхи, пов’язані з мікробіотою кишечника
Шлях AhR (рецептор арильних вуглеводнів)
Триптофан перетворюється деякими бактеріями мікробіоти у похідні індолу, які здатні активувати ароматичний вуглеводневий рецептор AhR, рецептор, що міститься на імунних клітинах та клітинах епітелію кишечника. Його активація призводить до вироблення імунними клітинами інтерлейкіну-22 (IL-22), який має протизапальну дію та захисну роль для слизової [10].
Шлях серотоніну
Цей нейромедіатор виготовлений з триптофану і діє на весь організм. Він бере участь у різних біологічних процесах та багатьох патологіях. Понад 80% серотоніну в нашому організмі виробляється в кишечнику спеціалізованими клітинами і під впливом мікробіоти [11].
Шлях IDO (індоламін 2,3-діоксигеназа)
Від триптофану шлях IDO веде, зокрема, до виробництва кінуреніну, а також багатьох інших метаболітів, які беруть участь в імунних, метаболічних і навіть неврологічних процесах [12].
Дешифрування складного балансу, що існує між різними шляхами метаболізму триптофану, повинно забезпечити краще розуміння виникнення певних кишкових та позакишкових патологій. Зв'язок між мікробіотою та здоров'ям передбачає розробку нових терапевтичних стратегій, особливо при лікуванні метаболічного синдрому.
Отже, як мікробіота кишечника здатна модулювати імунну відповідь господаря? А точніше, яка роль триптофану в діалозі між господарем та його мікробіотою? Який зв’язок між мікробіотою кишечника, метаболізмом триптофану та метаболічним синдромом? Щоб відповісти на ці питання, ми склали опис останніх наукових досягнень щодо ролі триптофану та його метаболітів у діалозі з кишковою мікробіотою [9]. Обговорювались два основні аспекти: (1) вплив похідних триптофану, що виробляються безпосередньо бактеріями мікробіоти, та (2) непрямий контроль метаболізму триптофану господаря мікробіотою кишечника. У нашому дослідженні нас особливо цікавив шлях, що включає AhR, рецептор ароматичних вуглеводнів.
Змінений метаболізм триптофану та імунна відповідь у мишей з метаболічним синдромом: роль мікробіоти кишечника ?
Для того, щоб визначити, чи існує причинно-наслідковий зв’язок між мікробіотою кишечника, триптофаном та метаболічним синдромом, ми спочатку застосували дієту з високим вмістом жиру (HFD), дієта з високим вмістом жиру) для індукування метаболічного синдрому у моделі миші. Зниження активності AhR, пов’язане з меншим продукуванням його лігандів мікробіотою кишечника, було виявлено у мишей HFD з метаболічним синдромом. У цих самих мишей транскриптомічний аналіз товстої кишки та клубової кишки також показав зниження експресіїВІН-22, з Reg3γ (регенеруючий на островах білок 3-гамма) та Reg3б (регенеруючий острівцевий білок 3-бета), Цільові гени AhR [13, 14]. Відновлення кишкової тканини частково індукується IL-22 [15]. Цей цитокін також бере участь у імунній відповіді проти бактеріальних та грибкових інфекцій. через індукція продукції антимікробних пептидів Reg3γ і Reg3b клітинами епітелію кишечника. Таким чином, ці дані підкреслюють аномальну кишкову імунну відповідь у мишей, які страждають метаболічним синдромом.
Для того, щоб показати важливість мікробіоти кишечника у розвитку метаболічного синдрому, ми колонізували диких мишей axenic 1 (Ax) (WT)., дикий тип) з мікробіотою диких мишей, що харчуються звичайною дієтою (MWT-CONV ➞ Axe), або диких мишей, що харчуються HFD дієтою (MWT-HFD ➞ Axe). Передача мікробіоти від миші WT-HFD миші Ax-WT виявилася достатньою для імітації фенотипу, який спостерігається у мишей WT-HFD. Насправді ми виявили помітно нижчу активацію AhR у фекаліях мишей (MWT-HFD ➞ Ax) порівняно з мишами (MWT-CONV ➞ Ax). Таким чином, всі ці результати демонструють дефект метаболізму триптофану кишковою мікробіотою мишей HFD, що індукує зниження активності AhR та продукування IL-22.
Зниження активності AhR та метаболітів триптофану у пацієнтів з метаболічним синдромом
Щоб визначити актуальність наших результатів у людини, ми проаналізували активність AhR фекалій, отриманих від здорових добровольців та пацієнтів з метаболічним синдромом. Зниження активності AhR, пов’язане зі зниженням концентрації агоністів AhR, таких як індол або індол-3-оцтова кислота, спостерігалося у пацієнтів з метаболічним синдромом. Ці результати показують, що метаболізм триптофану мікробіотою кишечника у пацієнтів з метаболічним синдромом змінений і призводить до відмови активувати AhR.
Агоністи AhR як нова терапевтична перспектива
Для того, щоб визначити, чи зміни у виробництві агоністів AhR мікробіотою відігравали роль у тяжкості метаболічного синдрому, ми виправили цей виробничий дефект, доповнивши раціон мишей агоністами AhR або пробіотичними штамами нового покоління. Лактобактерії), що природним чином продукують лігани AhR. Ця стратегія значно покращила метаболічний синдром. Спостерігається покращена толерантність до глюкози та стеатоз печінки завдяки кращій функції кишкового бар’єру та більшій секреції гормону глюкоінкретину GLP-1 (глюкагоноподібний пептид-1) 2 .
Більш загально, наше дослідження продемонструвало сильний зв’язок між кишковою мікробіотою та метаболічним синдромом. (Фігура 1). Дійсно, знижена здатність мікробіоти виробляти ліганди AhR призводить до дефектного кишкового бар'єру та зменшення продукції GLP-1, що сприяє розвитку метаболічного синдрому. Важливо зазначити, що ці результати актуальні для людей, де також спостерігається зниження продукування агоністів AhR у пацієнтів з метаболічним синдромом. На додаток до надання важливих доказів про роль кишкової мікробіоти у підтримці метаболічного гомеостазу в хазяїні, ця робота демонструє фармакологічну ефективність відібраних пробіотичних молекул або бактерій щодо їх функціональної здатності коригувати дефіцит лігандів за допомогою AhR. На закінчення це дослідження відкриває шлях до нових профілактичних та лікувальних методів лікування метаболічного синдрому.
Модель, що демонструє міцний зв’язок між мікробіотою кишечника, метаболізмом триптофану та метаболічним синдромом. В контексті метаболічного синдрому, так звана "дисбіотична" кишкова мікробіота не може, з триптофану, продукувати якомога більше агоністів AhR (арильний вуглеводневий рецептор), ніж у фізіологічній ситуації. Ця відсутність активації AhR індукує зменшення продукції інтерлейкіну-22 (IL-22), збільшення проникності кишечника, пов'язане зі зменшенням секреції гормону глюкоінкретину GLP-1 (глюкагоноподібний пептид-1). Ці множинні зміни сприяють розвитку метаболічного синдрому, що характеризується дисфункцією метаболізму глюкози та стеатозом печінки.
Посилання, що цікавлять
Автори заявляють, що не мають ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.
Без мікробів або без мікробів англійською.